Une étude publiée dans Avancées scientifiques révèle une nouvelle stratégie qui permet aux tumeurs d'échapper à la réponse immunitaire du corps critique pour leur élimination. Des chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions de collaboration ont découvert dans un modèle de souris de Un cancer du poumon non à petites cellules qui tume qui exprime la protéine mage-4 et ont perdu le Pne Gene, un suppresseur de tumeur, accélèrent leur développement et leur progression en métastases. Dans le modèle de souris et les échantillons de tumeurs humaines, Mage-4 entraîne l'accumulation de cellules immunitaires plasmatiques qui suppriment l'immunité antitumorale. L'étude pointe dans de nouvelles avenues thérapeutiques potentielles qui pourraient être mises en œuvre pour restaurer la capacité de lutter contre la tumeur.
Il est connu que les patients atteints de cancers du poumon qui expriment le mage-4 ont un pronostic défavorable, mais si ou comment cette protéine aide le cancer à se développer n'était pas bien comprise. Dans la présente étude, nous avons étudié le potentiel malin et les rôles immunologiques de Mage-A4 dans le cancer du poumon non à petites cellules de souris et humain. «
Dr Farrah Kheradmand, auteur correspondant, Nancy Chang, Ph.D. Professeur doté pour le Biology of Inflammation Center et professeur de médecine-poumonaire à Baylor
Les chercheurs ont développé un modèle de souris qui exprimait Mage-4 dans les voies respiratoires en s'attendant à ce qu'elle favorise la croissance du cancer. « À notre grande surprise, le cancer ne s'est pas développé; il semblait que quelque chose manquait pour que cela se produise », a déclaré Kheradmand, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center and Core du Center for Translational Research on Inflammator . «Nous avons approché notre collègue et co-auteur, le Dr Chad Creighton, professeur de médecine et codirecteur de Cancer Bioinformatique au Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor, qui possède une expertise avec le génome du cancer Atlas, un grand ensemble de données de changements génétiques de changements génétiques associé aux cancers humains. «
Creighton a fait des recherches sur l'ensemble de données et a constaté que les tumeurs dans lesquelles Mage-4 était présente avait également perdu Pneun gène suppresseur de tumeur. Les chercheurs ont ensuite développé un modèle de souris dans lequel Mage-4 a été exprimé et Pne était absent. Les tumeurs se sont développées rapidement chez ces souris et étaient également très agressives, devenant métastatiques en plusieurs mois, ce qui est plus rapide que dans d'autres modèles de la maladie.
« Nous étions enthousiasmés par cette constatation car cela a montré que Mage-4 n'était pas seulement un indicateur de la gravité et du mauvais pronostic, mais il a également fait avancer le cancer en combinaison avec la perte d'un gène suppresseur de tumeur, Pne Dans ce cas, révélant un nouveau mécanisme de croissance tumorale « , a déclaré Kheradmand.
En travaillant avec ce nouveau modèle de cancer du poumon non à petites cellules, le premier auteur Dominique Armstrong, un étudiant diplômé du Kheradmand Lab, a conduit le travail à découvrir comment Mage-4 favorise la croissance tumorale. L'équipe a étudié les tumeurs sous le microscope à la recherche d'indices.
« Nous avons vu que les tumeurs étaient entourées de cellules immunitaires qui n'étaient pas présentes dans les poumons normaux », a déclaré Kheradmand. «Notre collègue et co-auteur, le Dr Linda Green, professeur de pathologie et d'immunologie à Baylor et expert du cancer du poumon au Michael E. Debakey VA, les a identifiés comme des plasmocytes, des cellules immunitaires spécialisées dans la production d'anticorps. Surtout, nous avons constaté que nous avons découvert que Les plasmocytes ont également infiltré les tumeurs du cancer du poumon non à petites cellules humaines, soutenant la pertinence de ces cellules dans la maladie humaine. «
D'autres recherches sur les mécanismes immunitaires impliqués ont révélé que les tumeurs étaient enrichies dans des plasmocytes produisant des anticorps IgA ainsi que de l'IL-10 et du TGF-bêta, deux composés qui suppriment la réponse immunitaire. Les cellules endothéliales pulmonaires du microenvironnement tumoral ont produit plus de CXCL12, un composé qui attire des plasmocytes.
De plus, les lymphocytes T immunitaires, généralement chargés de lutter contre la tumeur, ont été exclus du microenvironnement tumoral, réduisant la capacité du système immunitaire à éliminer la tumeur. Surtout, l'élimination des plasmocytes dans le modèle de souris a augmenté l'infiltration des lymphocytes T dans les poumons et a considérablement réduit la charge tumorale.
« Nos résultats ont été corroborés dans des échantillons humains », a déclaré Kheradmand. « Le laboratoire du co-auteur, le Dr Hyun-sung Lee, professeur de chirurgie et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor, a constaté que l'expression de Mage-A4 était fortement associée à une abondance de plasmocytes entourant les tumeurs. »
Cette étude a des implications de grande envergure. Il dévoile une stratégie potentielle pour éliminer les plasmocytes du microenvironnement dans les tumeurs exprimant Mage-A4. L'étape suivante pourrait inclure des essais cliniques humains pour voir si la stratégie peut permettre une infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs solides et optimiser l'immunité antitumorale qui entraînerait un contrôle ou une élimination tumorale.
Les autres contributeurs à ce travail incluent Dominique Armstrong, Cheng-Yen Chang, Monica J. Hong, Yichao Shen, William Hudson, Kelsey E. Mauk, Li-Zhen Song, Sheetal Jammi, Benjamin Casal, Brianna Burns, Alexandre Carisey, Xiang H. -F. Zhang, Neil J. McKenna, Sung Wook Kang, Hyun-sung Lee, William Decker et David B. Corry. Les auteurs sont affiliés à Baylor College of Medicine, Michael E. Debakey VA, Houston et / ou le Texas Children's Hospital.
