Une étude de Ludwig Cancer Research a pour la première fois analysé de manière exhaustive les cellules immunitaires appelées neutrophiles qui résident dans les tumeurs cérébrales, notamment les gliomes, qui se développent dans le cerveau lui-même, et les cancers qui s’y propagent à partir du poumon, du sein et de la peau.
Dirigée par Johanna Joyce de Ludwig Lausanne et Roeltje Maas, étudiante en MD-PhD dans son laboratoire, l’étude détaille également le rôle clé que jouent les neutrophiles pour assurer la survie des cancers du cerveau et expose les mécanismes par lesquels le microenvironnement tumoral (TME) modifie leur biologie. pour les transformer en catalyseurs de croissance maligne. Ses résultats suggèrent de nouvelles approches pour le traitement des gliomes et des métastases cérébrales (BrM).
Notre étude montre pour la première fois comment le microenvironnement de la tumeur cérébrale attire et désarme les neutrophiles infiltrants, prolonge leur durée de vie, qui est par ailleurs relativement courte, et les transforme en cellules qui suppriment les réponses immunitaires anticancéreuses tout en dirigeant la génération de sang. vaisseaux qui nourrissent le cancer en pleine croissance.
Johanna Joyce, Ludwig Lausanne
Signalé dans Cellule, l’étude interroge les niches spatiales préférentielles, la dynamique, les modèles d’expression génique et les états fonctionnels des neutrophiles dans les BrM et les gliomes. Notamment, il identifie des interactions cellulaires spécifiques et une paire de facteurs moléculaires dans le TME qui sont essentiels à la conversion des neutrophiles d’agents potentiels de l’immunité antitumorale en catalyseurs de malignité.
« C’est l’une des découvertes les plus passionnantes de l’étude, car seul un petit sous-ensemble de métastases cérébrales répond aux immunothérapies actuellement disponibles, et les gliomes se sont révélés particulièrement résistants à tous les types de traitements », a déclaré Maas. « Notre identification de facteurs cellulaires et moléculaires spécifiques qui peuvent transformer les neutrophiles en agents immunosuppresseurs et pro-tumoraux dans le TME ouvre la porte au développement d’approches thérapeutiques pour rendre les cancers du cerveau plus sensibles à l’immunothérapie. »
Les cancers dépendent d’une ménagerie de cellules non cancéreuses pour survivre et prospérer, et les tumeurs cérébrales ne font pas exception. En explorant cet aspect de la biologie du cancer du cerveau, le laboratoire Joyce a analysé ces dernières années en profondeur le paysage immunitaire des gliomes et des BrM, identifiant de nouvelles stratégies pour traiter leur récidive et leur résistance au traitement.
Une grande partie de ces travaux s’est concentrée sur les cellules immunitaires myéloïdes, notamment les macrophages et leurs versions résidant dans le cerveau, appelées microglies. Joyce et ses collègues ont observé dans ces études que les neutrophiles, qui sont également des cellules myéloïdes, s’accumulent en grand nombre dans les tumeurs cérébrales, en particulier dans les types les plus agressifs de gliomes et de BrM, soulevant des questions sur leur rôle potentiel dans la progression tumorale.
L’étude actuelle répond à ces questions. Basé sur une analyse multifactorielle intégrée de plus de 190 échantillons de tumeurs cérébrales provenant de patients et sur des expériences sur divers modèles murins de cancer du cerveau, il montre que les neutrophiles sont plus abondants dans les BrM que dans les gliomes primaires. Cependant, dans tous les types de tumeurs, leurs phénotypes – ou traits physiques et états fonctionnels – diffèrent significativement de ceux des neutrophiles dans la circulation et dans les tissus cérébraux sains.
Maas, Joyce et ses collègues rapportent que les neutrophiles associés aux tumeurs (TAN) ont tendance à se regrouper autour des vaisseaux sanguins mal formés et qui fuient dans les tumeurs et à désactiver les programmes d’expression génique qui induisent la mort cellulaire tout en activant les gènes qui soutiennent la survie cellulaire ; allongeant ainsi leur durée de vie . Ces résultats ont été confirmés dans des études pionnières réalisées sur des modèles murins de cancer du cerveau.
Une fois installés dans le TME, ont découvert les chercheurs, les TAN commencent à produire des facteurs qui stimulent la formation de vaisseaux sanguins. Ils deviennent également fonctionnellement supprimés, arrêtant la production d’espèces réactives de l’oxygène ; les neutrophiles en bombes moléculaires utilisent habituellement pour détruire leurs cibles cellulaires.
Mais il s’avère que les TAN ne sont pas seulement victimes de l’immunosuppression. Ils en sont aussi les auteurs. Les chercheurs montrent que les TAN regroupés autour des vaisseaux sanguins tumoraux s’associent et suppriment apparemment les cellules T cytotoxiques ; les forces de première ligne du système immunitaire qui tuent les cellules cancéreuses et sont engagées par la plupart des immunothérapies approuvées.
Maas, Joyce et ses collègues identifient plusieurs facteurs qui recrutent des TAN dans le TME et induisent leur transformation fonctionnelle. Deux facteurs inflammatoires semblent cependant jouer un rôle critique : la molécule de signalisation TNF-α et la céruloplasmine, une protéine porteuse du cuivre. Les chercheurs montrent que les deux sont produits par les neutrophiles eux-mêmes ainsi que par les macrophages et les microglies.
« Cela s’ajoute aux preuves croissantes selon lesquelles la niche myéloïde du microenvironnement tumoral est essentielle à l’établissement et au maintien d’un microenvironnement profondément immunosuppresseur dans les types de tumeurs cérébrales qui soutient la survie et la progression de ces cancers généralement mortels », a déclaré Joyce.
Elle et ses collègues vont maintenant examiner si le ciblage des facteurs inflammatoires et des interactions cellulaires qui induisent l’immunosuppression du TAN peut contribuer à améliorer les réponses des tumeurs cérébrales à l’immunothérapie.
