Une nouvelle étude de LMU et Helmholtz Munich montre comment les agents pathogènes contrôlent les changements de leur surface cellulaire pour échapper au système immunitaire.
Le système immunitaire réagit à une infection en produisant des anticorps qui reconnaissent et se lient à la surface cellulaire du pathogène, le marquant ainsi comme intrus et déclenchant une réponse immunitaire. Pour que cela fonctionne, les anticorps produits doivent exactement s'adapter aux molécules membranaires du pathogène, comme une clé correspondant à une serrure.
De nombreux agents pathogènes échappent à la réponse immunitaire de l'hôte en changeant périodiquement leurs antigènes de surface afin que les anticorps existants ne les reconnaissent plus. « Cette stratégie est connue sous le nom de variation antigénique », explique la physicienne Maria Colomé-Tatché, professeur de génomique fonctionnelle et de biologie cellulaire au centre biomédical de LMU et leader du groupe de recherche en épigénomique computationnel à Helmholtz Munich. « La variation antigénique est évidente dans un large éventail d'agents pathogènes éloignés de l'évolution », ajoute le professeur Nicolai Siegel, biochimiste et chef du groupe de recherche sur la parasitologie moléculaire (président de la parasitologie expérimentale, Département des sciences vétérinaires) du centre biomédical.
Dans une étude publiée récemment dans la revue NatureColomé-Tatché et Siegel ont étudié l'expression génique du parasite modèle Trucei truceiqui est transmis via des mouches tsé-tsé et provoque la maladie du sommeil africaine chez l'homme et le ravageur de Nagana chez les animaux. « Les trypanosomes sont des maîtres à se cacher du système immunitaire par une variation antigénique », explique Siegel. « Leurs cellules sont enrichies par une couche dense et homogène de glycoprotéines de surface, qu'ils changent dans des motifs périodiques et non aléatoires. »
Jusqu'à présent, on savait peu de choses sur les mécanismes derrière ces changements dans l'expression de l'antigène. Cette lacune dans nos connaissances a été comblée par l'étude dirigée par Colomé-Tatché et Siegel, qui a découvert comment la séquence de l'expression de l'antigène est déterminée. « Nous pouvons maintenant prédire quel antigène est activé ensuite et apparaît à la surface des trypanosomes », explique Colomé-Tatché. En plus des experts de LMU, l'étude comprenait des chercheurs de Helmholtz Munich et des partenaires de coopération internationaux des États-Unis et du Royaume-Uni.
L'un des plus grands défis pour l'équipe a été de suivre les changements de transcriptome et les réarrangements génomiques potentiels dans les cellules individuelles lors d'un événement de commutation. Pour cela, les chercheurs ont établi une approche de séquençage d'ARN unique très sensible pour accomplir précisément cette tâche.
Un déclencheur important pour la commutation de l'antigène est une rupture à double brin dans le gène codant pour l'antigène transcrit. « Nos données montrent que le type de mécanisme de réparation et l'expression de l'antigène résultant dépendent de la disponibilité d'un modèle de réparation homologue dans le génome », explique Colomé-Tatché.
Lorsqu'un tel modèle était disponible, la réparation s'est déroulée par la conversion segmentaire des gènes, créant de nouveaux gènes codant pour l'antigène mosaïque. Inversement, en l'absence d'un modèle approprié, un gène codant pour l'antigène adjacent aux télomères d'une partie différente du génome a été activé.
L'équipe de recherche est convaincue que la découverte de ces mécanismes de contrôle des variations antigéniques peut apporter une contribution décisive au développement de nouveaux médicaments – et pas seulement contre les trypanosomes, mais aussi dans de nombreux autres agents pathogènes.
De plus, notre étude démontre la puissance de méthodes de séquençage d'ARN unique hautement sensibles pour détecter les réarrangements génomiques qui entraînent des changements transcriptionnels au niveau unique. «
Professeur Nicolai Siegel, biochimiste
La proximité des deux groupes de recherche du Centre biomédical de LMU (président de la chimie physiologique) et les intérêts de recherche complémentaires de Siegel (biologie moléculaire et des systèmes en agents pathogènes) et colomé-tatche (Biologie computationnelle et épigénétique) ont conduit à divers projets conjoints au cours des dernières années, y compris dans le MARIE SKłodowska-Curie Doctoral Network » (Dynamique de la chromatine).
