Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont démontré que la décoration de la surface de la capside des vecteurs de vaccins adénovirus (Ad) avec une superglue protéique nouvellement découverte, DogTag/DogCatcher, génère une puissante immunité humorale et cellulaire spécifique au syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2) .
En réponse à la pandémie de SRAS-CoV-2, de puissants vaccins à base de vecteurs Ad contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ont été développés et distribués dans le monde entier. Grâce à leur développement rapide, leur évolutivité, leur rentabilité et leur durée de conservation plus longue, les vaccins Ad ont acquis une importance particulière pendant la pandémie de SRAS-CoV-2. Actuellement, quatre vaccins SARS-CoV-2 basés sur la publicité nommés : le vaccin AZD1222, le vaccin Johnson & Johnson, le vaccin Spoutnik V et le vaccin Convidecia sont cliniquement approuvés pour une utilisation prophylactique dans le COVID-19, en utilisant un large éventail de sérotypes.
Bien que les vaccins COVID-19 à base d’Ad produisent des réponses robustes des lymphocytes T, l’amélioration des réponses des anticorps spécifiques à l’agent pathogène pendant le rappel homologue est modérée par rapport à d’autres approches telles que les technologies de protéines recombinantes basées sur les particules virales (VLP) et les nanoparticules. En outre, les humains présentent d’importants anticorps neutralisants préexistants (NAbs) contre les sérotypes d’Ad humains fréquemment observés, et les sérotypes les plus cliniquement progressifs ont déjà été utilisés pour vacciner les personnes pendant la pandémie actuelle de COVID-19. Par conséquent, l’efficacité de la réutilisation de ces plateformes pour renforcer l’immunité contre le SRAS-CoV-2 est discutable.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont démontré une technique qui permet la décoration modulaire des surfaces de la capside Ad avec des antigènes protéiques aussi grands que le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SRAS-CoV-2 et la génération d’une réponse humorale robuste contre ces antigènes.
Le ligand était attaché au vecteur par une liaison isopeptidique covalente créée par une réaction rapide et spontanée nécessitant une simple co-incubation des composants du vecteur et du ligand. Pour le processus de ligature, l’équipe a utilisé une superglue protéique récemment découverte appelée DogTag/DogCatcher, qui était comparable au système de ligature SpyTag/SpyCatcher couramment utilisé mais fonctionne mieux dans les structures en boucle. Les ligands fusionnés avec DogCatcher ont été attachés aux antigènes en insérant DogTag dans des boucles exposées en surface dans la protéine Ad hexon.
Résultats
Les résultats indiquent que des ligands covalents aussi gros que le RBD du pic SARS-CoV-2 (S) lié à l’hexon dans trois sites d’insertion – région hypervariable hexon 5 (HVR5), HVR2 et HVR1 – ont obtenu une large couverture de la capside Ad contre les antigènes du SRAS-CoV-2. En outre, chaque cas a démontré la rétention de l’infectivité du vecteur. Ces inférences suggèrent que la réactivité n’était pas basée sur le site d’insertion, ce qui montre la généralisation de cette approche à d’autres sérotypes Ad.
La décoration de la capside protégeait les particules des anticorps neutralisants dirigés contre l’Ad. Le blindage de la capside était plus évident avec le DogCatcher-RBD que le DogCatcher-NANP18 contre l’anticorps monoclonal (mAb) 9C12, probablement en raison de la couverture élevée de la surface de la capside associée au plus grand ligand RBD.
Les données de microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) ont indiqué qu’il était peu probable que l’interaction de la protéine fibre Ad avec le coxsackie et le récepteur Ad (CAR) soit perturbée par la conjugaison hexon en raison des ligands de grande taille testés, indiquant une transduction efficace de les cellules par les annonces décorées in vivo et in vitro. Ces inférences suggèrent que les réponses immunitaires cellulaires et humorales spécifiques au transgène n’ont pas été altérées par la décoration de la capside.
La preuve de principe a suggéré que les vaccins Ad COVID-19 décorés avec le SARS-CoV-2 RBD produisaient des titres d’anticorps neutralisants SARS-CoV-2 plus de 10 fois plus élevés qu’un vecteur Ad non décoré exprimant le SARS-CoV-2 S dans des schémas de prime-boost .
Les vecteurs Ad décorés ont conservé un niveau élevé d’immunogénicité des lymphocytes T contre les antigènes SARS-CoV-2 codés, ce qui était une caractéristique fondamentale des vaccins à vecteur Ad.
conclusion
Selon les auteurs, il s’agit de la première étude démontrant la décoration de la capside du vecteur Ad par une ligature covalente facilitée par la superglue protéique. L’étude fournit une nouvelle approche pour améliorer l’efficacité des thérapies et des vaccins basés sur la publicité. La plate-forme basée sur la publicité suggérée dans l’étude a stimulé l’immunité cellulaire et humorale puisque la surface de la capside affichait des cibles antigéniques facilitant la stimulation des anticorps et que le génome du vecteur codait les épitopes des lymphocytes T. En outre, il a amélioré l’efficacité des régimes multi-shot.
Outre la vaccination prophylactique, l’approche de décoration de capside proposée dans l’étude a des applications dans les vaccins thérapeutiques contre le cancer et les agents pathogènes viraux chroniques et dans la conception de thérapies personnalisées. Cette technique peut être généralisée pour développer des vaccins pan-CoV et pan-influenza en combinant des ligands de capside échangeables produisant une immunité humorale neutralisante significative avec une immunité cellulaire T large et conservée contre les antigènes codés.
Néanmoins, des investigations supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les restrictions de taille et de structure des ligands qui peuvent être affichés sur les capsides.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.