Une étude menée par le Molecular Oncology Research Center (CPOM) à l'hôpital de Amor à Barretos (anciennement Barretos Cancer Hospital) dans l'État de São Paulo, au Brésil, a identifié des biomarqueurs possibles qui pourraient guider le développement de thérapies plus personnalisées pour les tumeurs des cellules germinales pédiatriques (GCT). Bien que les GCT ne représentent que 3% des cancers de l'enfance, ils défient les médecins et les chercheurs en raison de leur diversité et de la toxicité des traitements disponibles.
L'approche principale concerne aujourd'hui la chirurgie combinée à la chimiothérapie. Bien que efficace dans de nombreux cas, ce protocole n'est pas tout aussi efficace pour tous les sous-types tumoraux et peut provoquer des effets secondaires à long terme. Pour cette raison, les chercheurs de l'hôpital de Amor ont décidé d'étudier «l'environnement immunitaire» des GCT. En d'autres termes, ils visaient à comprendre comment les cellules immunitaires d'un patient interagissent avec les cellules tumorales. Leur objectif était d'identifier les modèles expliquant pourquoi certaines tumeurs sont plus agressives que d'autres et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, en particulier celles liées à l'immunothérapie.
Les tumeurs des cellules germinales peuvent survenir chez les adultes ainsi que chez les enfants et les adolescents. Dans la population pédiatrique, ils sont très rares, représentant environ 3% des tumeurs. En raison de leur rareté et de leur hétérogénéité, ce sont des tumeurs difficiles à étudier. «
Mariana Tomazini, conseillère d'étude et chercheuse au CPOM
Selon Tomazini, les GCT peuvent survenir à différents endroits, notamment les ovaires, les testicules, le système nerveux central et le rétropéritoine. Ils peuvent également présenter comme différents types histologiques, qui sont des variations de l'apparence cellulaire et du modèle de croissance. « C'est comme une« signature »de la tumeur, un nom de famille. En effet, dans le même organe, nous pouvons avoir des tumeurs avec des caractéristiques différentes. Ce sous-type, ou type histologique, aide les médecins à définir le diagnostic et à choisir la meilleure stratégie de traitement», explique Tomazini.
La recherche, financée par FAPESP (projets 19 / 07502-8 et 23 / 07073-5), a été menée dans le cadre du projet de maîtrise de Lenilson Silva. Silva a analysé les échantillons de 17 patients pédiatriques diagnostiqués avec des tumeurs des cellules germinales entre 2000 et 2021. De celles-ci, 11 étaient ovariennes, trois étaient testiculaires et trois étaient dans le système nerveux central. Quatre tissus normaux sans tumeurs ont également été utilisés pour la comparaison. Les résultats ont été publiés dans la revue Frontières en immunologie.
Les scientifiques ont évalué l'expression d'environ 800 gènes liés au système immunitaire et la présence de différents types de cellules immunitaires infiltrant les tumeurs sur la base des échantillons de tissus. Ils ont ensuite comparé ces données avec les données d'expression génique des tumeurs adultes dans les bases de données publiques, à la recherche de similitudes et de différences entre les groupes d'âge.
Tomazini explique que l'objectif était précisément de comprendre comment le système immunitaire se comporte dans chaque type de tumeur. « D'après cette analyse, nous avons vu que différentes histologies ont un profil immunitaire distinct.
Profils immunologiques distincts
L'étude a révélé que chaque sous-type tumoral a son propre profil immunitaire, agissant comme une « signature biologique » qui peut influencer le comportement clinique et la réponse au traitement.
Par exemple, le microenvironnement des dysgerminomes (tumeurs ovariennes) s'est avéré «immunologiquement actif», avec une présence significative de lymphocytes T, en particulier le CD8+ cellules, qui peuvent attaquer les cellules malades. À l'inverse, ces tumeurs ont présenté une augmentation des molécules de point de contrôle immunitaire, notamment CTLA-4, Tigit et Ido1, qui entravent la réponse immunitaire.
Cela suggère que le dysgerminome peut bien répondre aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, qui sont déjà utilisés pour traiter certains cancers adultes, tels que le mélanome et le cancer du poumon. « Ce type histologique, par exemple, avait un nombre plus élevé de cellules T cytotoxiques. Cela explique pourquoi c'est généralement une tumeur moins agressive avec une bonne réponse au traitement et aux défenses actives dans le corps », commente le chercheur.
Les tumeurs des sinus endodermiques (tumeurs du sac jaune, ou YST), en revanche, présentaient un environnement plus immunosuppresseur. Leurs lymphocytes T étaient épuisés et moins efficaces pour lutter contre la tumeur. De plus, ils avaient des niveaux élevés de CD24 et de PVR, qui sont des molécules associées à l'évasion immunitaire et à la résistance à la chimiothérapie. Ces molécules sont également liées à des tumeurs plus agressives. « Dans ce sous-type, les cellules de défense reconnaissent la tumeur mais ne peuvent pas agir aussi efficacement. Cela aide à expliquer pourquoi les YST sont plus agressifs », explique Tomazini.
Une augmentation du CD24 a également été observée dans un autre sous-type analysé des carcinomes embryonnaires. Des études antérieures ont suggéré que le blocage du CD24 pourrait aider à restaurer la sensibilité à la chimiothérapie. « Le CD24 a été une découverte majeure. Il a été étudié en tant que marqueur de cellules tumorales dans différents cancers. Si nous pouvons bloquer son action, nous pouvons être en mesure de réduire la progression tumorale ou même de faciliter la reconnaissance par le système immunitaire des cellules malades », célèbre Tomazini.
Les tumeurs mixtes du système nerveux central, en revanche, ont montré moins de changements significatifs, qui peuvent être liés à la diversité cellulaire ou au nombre réduit d'échantillons.
Pourquoi est-ce important?
Les résultats montrent que chaque sous-type de tumeur des cellules germinales chez les enfants a sa propre signature immunitaire. Selon le scientifique, cette constatation ouvre la voie à des traitements plus individualisés. « Cela signifie qu'il est inutile d'appliquer le même traitement générique à tous les GCS.
Parce qu'il s'agit d'un cancer rare, l'étude n'a impliqué que 17 patients, un petit nombre en termes statistiques. De plus, tous les sous-types histologiques n'étaient pas représentés. Néanmoins, les résultats sont considérés comme une première étape pionnière. Le groupe a l'intention de valider les résultats des études multicentriques avec un plus grand nombre d'échantillons et d'aller de l'avant avec des essais cliniques testant des immunothérapies spécifiques pour les différents sous-types.
« C'est le problème clé de notre étude: la recherche de nouveaux biomarqueurs qui peuvent identifier les tumeurs des cellules germinales et leurs sous-types afin d'obtenir un diagnostic plus précis et spécifique. Ensuite, nous pouvons considérer des thérapies ciblées ou des immunothérapies plus appropriées. Savoir ce qui différencie chaque tumeur.
L'étude a remporté le prix du meilleur article de la conférence de la Latin American Society of Pediatric Oncology (SLAOP) qui s'est tenue en Colombie cette année. L'événement favorise le développement scientifique interdisciplinaire en oncologie pédiatrique et hématologie, ainsi que l'amélioration des normes de soins et de développement clinique pour les enfants et les adolescents atteints de cancer.
