Le foie vieillissant subit des changements spectaculaires dans son organisation fonctionnelle et d'autres attributs clés, qui peuvent sous-tendre sa sensibilité croissante à la maladie, selon une étude dirigée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les résultats suggèrent la possibilité de thérapies futures qui bloqueraient ou réduiraient ces changements pour traiter ou empêcher les maladies chroniques du foie liées à l'âge, ce qui rend le foie plus jeune et résilient.
Dans l'étude, publiée le 4 juillet en hépatologie, les chercheurs ont comparé l'activité des gènes et d'autres caractéristiques des cellules dans les foies âgés par rapport aux jeunes de souris. Parmi les principaux changements liés au vieillissement qu'ils ont observés figuraient les élargissements de nombreuses cellules hépatiques, l'inflammation et le flou des zones fonctionnelles des foies normaux. Les chercheurs ont observé des changements similaires lors de la comparaison des foies humains plus âgés et plus jeunes.
Ces changements sous-tendent-ils la capacité réduite du foie vieillissante à métaboliser les médicaments, à neutraliser les toxines et à résister aux maladies du foie ?. C'est la grande question que nous avons maintenant l'intention d'enquêter. «
Dr Robert Schwartz, auteur principal de l'étude, professeur agrégé de médecine et boursier Irma Hirschl Trust Research Award à Weill Cornell Medicine et hépatologue chez Newyork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center
Les fonctions essentielles du foie comprennent le filtrage du sang et le stockage des métabolites et des nutriments. Il a la capacité de se régénérer, ce qui a encouragé l'idée qu'il est moins affecté par le vieillissement que les autres organes. Mais les maladies hépatiques chroniques, en particulier les maladies hépatiques stéatotiques associées au dysfonctionnement métabolique (MASLD), sont plus susceptibles de se développer à mesure que les personnes vieillissent, et en général sont extrêmement courantes – une étude récente a suggéré que la condition affecte 30 à 40% de la population américaine. Masld peut également se développer en formes inflammatoires graves conduisant à la cirrhose et au cancer. Pourtant, les fondements moléculaires de ces conditions hépatiques liés à l'âge sont mal compris.
Dans l'étude, l'équipe du Dr Schwartz a utilisé une variété d'outils pour examiner les différences entre les foies âgés et les jeunes. Alors que les foies des souris d'âge de deux ans et deux mois étaient similaires en poids et en apparence globale, la comparaison au microscope a montré que les cellules dans les foies âgées étaient beaucoup plus importantes en moyenne, avec des dépôts marqués de lipofuscine, une substance connue pour accumuler et potentiellement endommager les cellules vieillissantes.
Certaines des résultats les plus frappants proviennent du séquençage d'ARN un seul nulle, une méthode relativement nouvelle qui permet aux scientifiques de profiler l'activité des gènes dans essentiellement tous les types de cellules dans un échantillon de tissu. Cette étude est considérée comme la première qui applique la technique pour comprendre le vieillissement hépatique. L'ensemble de données qui en résulte sur l'activité des gènes dans des dizaines de milliers de cellules hépatiques a révélé que le vieillissement a un fort impact sur l'organisation fonctionnelle habituelle ou la «zonation» des hépatocytes, le principal type de cellule hépatique.
« Dans les foies jeunes et en bonne santé, les hépatocytes remplissent des fonctions distinctes dans des zones distinctes dans le foie avec différentes proximités avec l'approvisionnement en sang, mais dans les foies âgés, cette zonation est perdue », a déclaré le premier auteur de l'étude, le Dr Saloni Sinha, associé de recherche postdoctorale dans le laboratoire de Schwartz. « Nous soupçonnons que cela altère les fonctions du foie et sa capacité à répondre au stress ou aux blessures. »
Le séquençage de l'ARN a montré qu'il existe des différences significatives liées au vieillissement dans les niveaux d'activité de centaines de gènes dans des dizaines de types de cellules hépatiques distinctes. Des analyses de ces différences ont indiqué, entre autres, des niveaux plus élevés d'inflammation et de l'état cellulaire pro-inflammatoire non divisant connu sous le nom de sénescence. De ces dernières années, les scientifiques ont vu l'accumulation de cellules sénescentes et de l'inflammation associée – «inflammat» – comme un moteur majeur du vieillissement tissulaire et de la sensibilité aux maladies.
Les chercheurs ont confirmé la pertinence probable de leurs résultats de souris pour la biologie humaine avec des résultats similaires dans les biopsies de foies de personnes plus jeunes et plus âgées.
Les données générées dans l'étude représentent une nouvelle ressource significative pour les scientifiques qui étudient la biologie du foie. Le Dr Schwartz, qui est également membre du Weill Cornell Medicine Sandra et du Edward Meyer Cancer Center, et le Dr Sinha espèrent que cela les conduira à de nouvelles stratégies pour garder les foies vieillies plus jeunes et en meilleure santé.
