Une nouvelle étude explique les fondements génétiques d'une forme rare et agressive de cancer de l'ovaire – et offre une voie potentielle pour de nouveaux traitements.
Le carcinome séreux de haut grade, le type de cancer de l'ovaire le plus courant, commence généralement dans le tube de la Fallope, avant de se propager aux ovaires et autres organes pelviens. Le cancer est généralement découvert à un stade avancé et devient résistant aux chimiothérapies actuelles. Sa génétique sous-jacente est complexe, avec de multiples altérations génétiques et instabilités. L'un des gènes impliqués est CDK12.
Dans cette nouvelle étude, publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciencesdes chercheurs de l'Université du Michigan Rogel Cancer Center rendent le rapport sur un nouveau modèle de souris qui montre que CDK12 agit comme un suppresseur de tumeur pour conduire un carcinome séreux de haut grade sur le plan de la souris – l'équivalent du tube de Fallope humaine. Un dégradeur prometteur ciblant CDK12 et un gène apparenté, CDK13, peut détruire ces tumeurs.
Il s'agit de la première démonstration dans un modèle de souris que CDK12 joue un rôle de suppresseur de tumeur dans ce type de cancer. Lorsque nous inactivons CDK12, les tumeurs se développent beaucoup plus rapidement et les souris meurent plus tôt, montrant qu'il s'agit d'une forme plus agressive de la maladie. «
Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., Co-Senior Study Auteur, directeur du Michigan Center for Translational Pathology and Sp Hicks Professor of Pathology at Michigan Medicine
Le modèle de souris utilisé dans ce travail était crucial pour la découverte. Il était basé sur un modèle génétiquement modifié précédemment créé par Kathleen R. Cho, MD, dans lequel trois gènes connus pour supprimer le développement d'un carcinome séreux de haut grade ont été supprimés dans l'oviduct de souris. Ici, CDK12 a été ajouté pour une quadruple inactivation des gènes.
« Il est très important de réaliser les systèmes modèles en montrant qu'ils récapitulent les caractéristiques clés de leurs homologues humains, un processus qui prend également du temps », a déclaré l'auteur de l'étude Co-Senior, Cho, le professeur de pathologie de Peter A. Ward, codirecteur de la médecine Michigan du Cancer Rogel.
« Ces caractéristiques incluent non seulement une cellule d'origine et une apparence au microscope, mais aussi un calendrier du développement tumoral, une génétique sous-jacente, des altérations génétiques acquises et des profils d'expression génique, un microenvironnement tumoral (y compris les composants de la cellule immunitaire) et d'autres aspects du comportement biologique », a-t-elle déclaré.
Le résultat ici a permis aux chercheurs de voir qu'en plus d'alimenter la croissance tumorale agressive, l'inactivation de CDK12 a déclenché une réponse des cellules immunitaires, recrutant des cellules T immunitaires à la tumeur. De plus, les chercheurs ont identifié un gène partenaire, CDK13, comme cible pour un dégradeur ou un inhibiteur de CDK12. Un dégradeur CDK12 / 13 ainsi que des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans le modèle de souris ont conduit à une croissance tumorale réduite, suggérant qu'une thérapie combinée pourrait être efficace dans ce sous-ensemble de cancers ovariens.
« Bien qu'il y ait eu des améliorations dans la prise en charge du carcinome séreux de haut grade, une fois que les patients deviennent résistants à la chimiothérapie de première intention, la sélection d'autres agents chimiothérapeutiques est en grande partie deviner. De nouveaux traitements sont cruellement nécessaires, car la survie globale des femmes atteintes de ce type de cancer reste assez pauvre », a déclaré Cho.
L'équipe de Chinnaiyan avait précédemment rapporté des résultats similaires dans le cancer de la prostate, démontrant le CDK12 en tant que moteur clé de la maladie agressive. CDK12 est connu pour jouer un rôle dans environ 7% des cancers de la prostate métastatiques et environ 3% des cancers séreux de haute qualité tubo-ovarian. Il n'a pas été démontré qu'il est inactivé dans d'autres types de cancer.
« Les types de thérapies qui pourraient être essayées dans le cancer de l'ovaire sont différentes de celle de la prostate. Ici, nous rassemblons les deux maladies et montrons que les inhibiteurs ou dégradeurs de CDK12 / 13 devraient être pris en compte dans ces deux types de cancer », a déclaré Chinnaiyan.
Plusieurs inhibiteurs de CDK12 / 13 sont en développement, notamment le composé que l'équipe UM a développé. Les chercheurs prévoient de développer davantage le dégradeur CDK12 / 13 dans le but de le déplacer vers un essai clinique.
Remarque pour les patients: Ce travail est préclinique et des recherches supplémentaires sont nécessaires. Un dégradeur CDK12 / 13 n'est pas actuellement disponible dans les essais cliniques. Pour plus d'informations sur les essais cliniques actuels ou les questions sur le traitement du cancer de l'ovaire, appelez le Michigan Medicine Cancer Answerline au 800-865-1125 ou visitez www.rogelcancercenter.org/clinical-trials.
