Dans une étude récente publiée dans Nature Communicationsles chercheurs ont étudié le rôle de l’aromatase dans le risque accru de trouble du spectre autistique (TSA) observé chez les hommes exposés prénatalement au bisphénol A (BPA).
Étude: Le trouble du spectre autistique masculin est lié à une perturbation de l'aromatase cérébrale par le BPA prénatal dans des études multimodales et le 10-HDA améliore le phénotype de souris associéCrédit photo : Ivan Marc / Shutterstock.com
Sommaire
L'autisme et le cerveau du fœtus mâle
Le TSA est un trouble neurodéveloppemental qui provoque souvent des comportements restrictifs et répétitifs, ainsi que des déficits sociaux qui ont un impact sur les interactions sociales et la communication. Dans les pays occidentaux, la prévalence de l'autisme est d'environ 2 % ; cependant, des recherches récentes suggèrent que les taux d'incidence du TSA sont en augmentation. L'autisme est associé à un biais sexuel, car environ 80 % des personnes touchées sont des hommes, ce qui suggère des facteurs neurodéveloppementaux sous-jacents spécifiques au sexe.
L'aromatase est une enzyme codée par le CYP19A1 Gène exprimé et régulé dans le cerveau. L'aromatase convertit les androgènes en œstrogènes et se trouve en grande quantité dans l'amygdale des mâles pendant le développement du fœtus.
Les perturbateurs endocriniens comme le BPA peuvent perturber la fonction de l'aromatase. Le cerveau des fœtus mâles présente une expression d'aromatase plus élevée dans l'amygdale ; par conséquent, l'exposition prénatale au BPA pourrait avoir un impact sur le développement neurologique masculin.
Plusieurs études ont rapporté une association entre l’exposition maternelle à des niveaux élevés de BPA et des troubles du développement neurologique spécifiques au sexe chez l’enfant. Des études sur des modèles murins ont également rapporté une dysrégulation de l’expression génétique dans l’hippocampe des mâles et des anomalies cognitives et neuronales associées à l’exposition prénatale au BPA.
Les analyses post-mortem des hommes autistes ont observé des niveaux d'activité aromatase inférieurs à ceux observés dans le cerveau de témoins sains du même âge. Une réduction de 38 % de l'expression du CYP19A1 dans le cortex préfrontal des hommes autistes a également été observée.
À propos de l'étude
Les deux in vitro et in vivo des expériences ont été menées pour déterminer les effets de l’exposition au BPA sur l’activité de l’aromatase. In vivo les expériences ont consisté à exposer des souris enceintes à 50 µg/kg/jour de VPA par injection sous-cutanée, ce qui correspond à la dose journalière tolérable (DJT) fixée par l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) pour les femmes enceintes.
Les chercheurs de l'étude actuelle ont émis l'hypothèse que l'exposition au BPA provoque une reprogrammation épigénétique, augmente la méthylation de l'ADN et réduit ensuite l'expression cellulaire de l'aromatase. À cette fin, des matrices de polymorphismes mononucléotidiques du génome entier et des modèles de méthylation de l'ADN ont été analysés pour explorer les modifications épigénétiques.
Les chercheurs ont également suggéré que la supplémentation en œstrogènes sous forme d’acide 10-hydroxy-2-décénoïque (10-HDA), que l’on trouve couramment dans la gelée royale des ruches, pourrait atténuer l’impact de l’exposition prénatale au BPA et améliorer les phénotypes de TSA dans un modèle murin.
Des données ont également été obtenues à partir de l'étude Barwon Infant Study (BIS) sur des enfants ayant reçu un diagnostic confirmé de TSA et pour lesquels des mesures d'exposition au BPA étaient disponibles. Ces données ont été utilisées pour déterminer l'interaction entre l'exposition prénatale au BPA, le sexe et la fonction aromatase.
Résultats de l'étude
Dans la cohorte BIS, les données de la Child Behavior Checklist (CBCL) étaient disponibles pour 676 nourrissons, dont 36,8 % présentaient des troubles du spectre autistique (TSA). Les garçons ayant des niveaux élevés d'exposition prénatale au BPA et des scores TSA plus élevés présentaient une faible activité aromatase, identifiée par la présence de trois variantes génétiques ou plus associées à des niveaux d'œstrogènes plus faibles. Des niveaux élevés d'exposition prénatale au BPA ont également entraîné une hyperméthylation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et une expression réduite du BDNF chez les mâles.
In vitro Des expériences réalisées sur la lignée cellulaire de neuroblastome humain SH-SY5Y ont démontré que l'exposition au BPA réduit de 50 % les niveaux d'expression de l'aromatase. Par rapport aux souris témoins, l'exposition prénatale au BPA a réduit de la même manière l'expression de l'aromatase dans le cerveau des souris mâles.
Souris mâles exposées au BPA in utero Les chercheurs ont également constaté que les souris étrangères au sexe et à l'âge correspondants passaient moins de temps à examiner que les souris témoins. Ces effets étaient particulièrement évidents chez les souris mâles exposées au BPA avant la naissance, à mi-gestation, moment où l'amygdale des souris embryonnaires subit généralement un développement important. Les souris femelles exposées au BPA in utero ne présentaient pas ces caractéristiques comportementales.
Des comparaisons entre des souris exposées au BPA et des souris déficientes en aromatase ont montré que l'exposition au BPA perturbe la fonction de l'aromatase dans le cerveau des souris mâles, entraînant par la suite une réduction de la longueur des dendritiques, du nombre de neurones et de la densité des épines neuronales. Dans l'amygdale, l'exposition au BPA a également réduit le potentiel postsynaptique excitateur.
L’exposition prénatale au BPA a entraîné des réductions significatives de la longueur des neurites et de la densité des épines des cellules corticales isolées du cerveau des souris fœtales mâles ; cependant, la co-administration avec 10-HDA a inversé ces effets. Lorsque des souris exposées prénatalement ont été traitées avec 10-HDA après la naissance, des améliorations significatives de leurs interactions sociales ont été observées. Il est important de noter que ces effets n’étaient pas permanents, car l’arrêt du traitement au 10-HDA a provoqué le retour des déficits sociaux jusqu’au traitement ultérieur au 10-HDA.
Conclusions
L'exposition prénatale au BPA a eu un impact significatif sur l'activité de l'aromatase chez le fœtus de souris, ce qui a ensuite entraîné des modifications anatomiques, comportementales et fonctionnelles ressemblant à l'autisme. Les résultats de l'étude suggèrent également que l'administration de 10-HDA a le potentiel d'inverser ces effets et d'atténuer les symptômes du TSA.
