Étude : association unidirectionnelle de l'hématopoïèse clonale avec le développement de l'athérosclérose. Crédit photo : Explode / Shutterstock
Sommaire
De nouvelles connaissances révèlent comment des mutations génétiques cachées pourraient alimenter silencieusement les maladies cardiaques chez les adultes d’âge moyen, ouvrant la voie à des stratégies de prévention personnalisées.
Dans une étude récente publiée dans la revue Médecine naturelleun groupe de chercheurs a étudié la relation complexe et controversée entre l'hématopoïèse clonale (HC) (expansion des cellules sanguines à partir d'une seule cellule souche mutée) et le développement de l'athérosclérose (accumulation de plaques dans les artères, conduisant à un rétrécissement ou à un blocage des vaisseaux sanguins) chez des individus d'âge moyen en bonne santé.
Arrière-plan
L'hémopathie congénitale, résultant de mutations somatiques dans les cellules souches hématopoïétiques, est associée à un risque accru de cancers hématologiques et de maladies non hématologiques comme les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (MCV). Cependant, la directionnalité et la causalité de la relation entre l'hémopathie congénitale et l'athérosclérose restent controversées.
Certaines études suggèrent que l’HC pourrait contribuer directement à l’athérosclérose en exacerbant les réponses inflammatoires. En revanche, d’autres suggèrent que l’athérosclérose ou des traits apparentés pourraient accélérer l’expansion des clones hématopoïétiques mutants, indiquant une causalité inverse. Des recherches supplémentaires sont essentielles pour clarifier cette relation, ce qui pourrait éclairer le développement de stratégies ciblées pour prévenir les maladies cardiovasculaires chez les personnes atteintes d’HC.
À propos de l'étude
La population étudiée actuelle comprenait 3 692 participants de l'étude PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis), une cohorte longitudinale examinant les facteurs liés à l'athérosclérose subclinique précoce chez des individus en bonne santé d'âge moyen. Lors de l'inscription, les participants âgés de 40 à 55 ans ont fourni des échantillons sanguins d'acide désoxyribonucléique (ADN) et ont subi une imagerie vasculaire multimodale au cours de plusieurs visites d'étude. Les critères d'exclusion comprenaient les maladies cardiovasculaires existantes, les troubles immunologiques, le cancer et d'autres conditions affectant l'espérance de vie ou l'adhésion à l'étude. Le protocole de l'étude a été approuvé par le comité d'éthique de l'Instituto de Salud Carlos III et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.
La charge de l'athérosclérose a été évaluée à l'aide de techniques d'imagerie vasculaire non invasives, notamment l'échographie vasculaire tridimensionnelle (3DVUS) pour les artères fémorales et carotides et la tomodensitométrie (TDM) sans contraste pour le score calcique des artères coronaires (CACS). L'athérosclérose a été analysée en fonction du volume de plaque et classée par gravité. L'étude a également évalué les facteurs de risque modifiables tels que le diabète, la dyslipidémie (taux anormaux de lipides (graisses) dans le sang), l'hypertension, l'obésité et les caractéristiques hématologiques.
Un séquençage ciblé d'ADN à haute sensibilité a été réalisé sur des échantillons de sang pour identifier les mutations somatiques liées au CH. Un panel de gènes personnalisé a été utilisé pour détecter les mutations dans 54 gènes liés au CH. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide de RStudio, avec des ajustements pour les covariables pertinentes.
Résultats de l'étude
Des analyses antérieures du séquençage de l'exome entier (WES) et du séquençage du génome entier (WGS) ont suggéré que l'HC est relativement rare chez les personnes d'âge moyen, avec une fréquence d'environ 2 à 3 % chez les personnes âgées de 40 à 55 ans, contre plus de 10 % chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Cependant, ces résultats ont été limités par la faible sensibilité de détection des petits clones mutants, en particulier ceux dont la fraction allélique variante (VAF) est inférieure à 5 %.
Pour remédier à cette limitation, un séquençage ciblé à haute sensibilité a été réalisé sur 3 692 participants de l'étude PESA, âgés de 40 à 55 ans, à l'aide d'un panel personnalisé ciblant 54 gènes liés au CH. Cette approche a permis d'identifier des mutations du CH avec un VAF aussi faible que 0,2 %, révélant qu'environ 25 % des participants à l'étude étaient porteurs d'au moins une mutation du CH détectable.
Les mutations les plus fréquemment observées se trouvaient dans le gène de l'ADN (cytosine-5)-méthyltransférase 3 alpha (DNMT3A), présent chez 14,8 % des individus, suivi de la méthylcytosine dioxygénase 2 à translocation dix-onze
(TET2) chez 3,9 % des participants. La prévalence de l'hémoglobine glyquée augmentait avec l'âge, chaque année supplémentaire étant associée à un risque accru de 9 % de porter des mutations détectables de l'hémoglobine glyquée. La plupart des porteurs de mutations n'avaient qu'une seule mutation détectable, bien que la probabilité de porter plusieurs mutations augmentait avec l'âge. Les clones hématopoïétiques mutants identifiés dans cette étude étaient généralement plus petits que ceux rapportés dans les analyses WES ou WGS précédentes, 78,8 % des mutations ayant un VAF inférieur à 2 %.
Il est intéressant de noter que l’étude a révélé que la prévalence de l’HC mutant DNMT3A était plus élevée chez les femmes que chez les hommes, les femmes ayant un risque 64 % plus élevé d’être porteuses de mutations détectables du gène DNMT3A. Cette différence entre les sexes était constante dans tous les quartiles d’âge. Malgré la prévalence plus élevée de l’HC chez les femmes, aucune différence significative liée au sexe n’a été observée dans la prévalence de l’HC induite par des mutations dans d’autres gènes.
Lors de l'examen des effets physiopathologiques de l'HC, les porteurs de mutations ont montré des numérations sanguines absolues plus élevées dans toutes les lignées hématopoïétiques, bien que l'effet ait été léger. On a également observé une tendance à une pression artérielle et à des taux d'hémoglobine glyquée (HbA1C) plus élevés chez les porteurs d'HC, mais ces associations n'étaient pas statistiquement significatives après ajustement en fonction de l'âge et du sexe. Cependant, l'analyse longitudinale de l'étude a révélé une relation plus nuancée entre l'HC et l'athérosclérose.
Bien que les porteurs de mutations CH aient présenté une charge plus élevée d'athérosclérose subclinique, aucune association transversale significative n'a été observée après ajustement pour les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels. Néanmoins, la CH était indépendamment associée à un risque 1,5 fois plus élevé de développer une athérosclérose fémorale de novo, en particulier chez les participants porteurs de clones mutants plus grands.
L’étude a également révélé que la présence ou l’étendue de l’athérosclérose subclinique au départ n’influençait pas les taux d’expansion des mutations CH au fil du temps.
Conclusions
En résumé, des recherches récentes ont mis en évidence que le CH était un facteur potentiel de cancer du sang et de maladies non hématologiques, en particulier les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses. Cependant, des débats persistent quant à savoir si le CH est un facteur causal ou simplement un marqueur de caractéristiques physiopathologiques communes.
Les résultats de cette étude contribuent à ce débat en suggérant que les mutations du gène CH augmentent de manière unidirectionnelle le risque de développer une athérosclérose fémorale, indépendamment d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. La relation entre le gène CH et l'athérosclérose, en particulier, reste incertaine, ce qui complique le développement de stratégies de prévention ciblées des maladies cardiovasculaires chez les porteurs du gène CH.
Des recherches supplémentaires, notamment sur le rôle de mutations spécifiques comme DNMT3A et TET2 et sur la manière dont les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels peuvent interagir avec l’HC, sont nécessaires pour clarifier cette dynamique et éclairer les futures interventions cliniques.
