Alors que la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) continue de causer de nombreuses difficultés aux autorités de santé publique, des recherches sont en cours pour comprendre comment le virus peut causer des effets mortels sur les personnes infectées et suggérer ainsi des mesures préventives et thérapeutiques efficaces contre lui.
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'hôpital méthodiste de Houston, de l'Université Rutgers et d'autres institutions a été publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv. * Ses résultats montrent le rôle central que l'immunité innée peut jouer dans le contrôle de la charge virale du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), le pathogène causal du COVID-19. Ce faisant, les chercheurs ont souligné l'importance du moment choisi pour le traitement thérapeutique du COVID-19 pour déterminer le résultat.
Sommaire
Modélisation des interactions virus-récepteur
La modélisation mathématique de l'infection par le SRAS-CoV-2 a montré son importance pour parvenir à une meilleure compréhension de la dynamique virale et de la physiopathologie de la maladie. Ces modèles sont basés sur le fait que le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est nécessaire pour l'infection par le SRAS-CoV-2 de la cellule hôte et est façonné par les connaissances actuelles sur les réponses immunitaires. L'objectif est de prédire la charge virale dans différents organes du corps.
L'ARN messager ACE2 (ARNm) se trouve à des niveaux très élevés sur la surface de l'épithélium alvéolaire des poumons et des entérocytes de l'intestin grêle. Avec une période d'incubation de 3 à 17 jours, un pourcentage significatif d'infection asymptomatique et une grande proportion de patients avec seulement une infection non spécifique légère, il est difficile de diagnostiquer le COVID-19 en fonction des symptômes.
Par conséquent, un tel diagnostic doit être étayé par la détection de l'ARN viral par des tests de RT-PCR (échantillons des voies respiratoires supérieures et inférieures) et des tomodensitogrammes pulmonaires. Le biomarqueur important du COVID-19 est la charge virale des écouvillons nasaux et oraux, et les interventions thérapeutiques visent à la réduire à des niveaux indétectables.
Schéma du modèle montrant les interactions du système. Diagramme de connectivité entre les compartiments indiquant les mécanismes de transport viral, les populations cellulaires, les agents du système immunitaire et leurs interactions. Les temps caractéristiques estimés des différents processus de transport sont indiqués entre parenthèses à côté des flèches rouges. Notation: virus (V), cellules saines (H), cellules infectées (I), interféron (IFN), anticorps (Ab), cellules effectrices CD8 + (CD8 *) et cellules présentant l'antigène (APC). Les flèches rouges pleines indiquent le transport du virus; les flèches vertes pleines indiquent la transformation d'une cellule en un autre type; les flèches noires pleines indiquent la production d'un agent; les lignes en pointillés violets indiquent une interaction entre deux agents; et les flèches rouges foncées pleines avec une tête plate indiquent une inhibition.
Utilité de la modélisation mathématique dans COVID-19
Avec des données limitées sur la dynamique virale dans les organismes vivants, la modélisation mathématique à différentes échelles a été largement adoptée pour compléter les connaissances actuelles sur les interactions virus-hôte aux niveaux moléculaire, cellulaire, tissulaire, organique et organique.
Les modèles antérieurs ont fourni des informations utiles – comme montrer que les antiviraux sont plus efficaces lorsqu'ils sont utilisés au début de la maladie – avant que les symptômes n'apparaissent. D'autres ont modélisé les interactions entre les cellules infectées et immunitaires ainsi que la relation entre l'infectiosité et la gravité de la maladie.
Modèle multi-échelle
L'étude actuelle utilise un «modèle mécaniste multi-échelle» conçu pour inclure des processus allant de l'infection virale à la dissémination virale et à la destruction des cellules infectées jusqu'aux réponses immunitaires. Une hypothèse fondamentale était que le taux de production de bile était l'étape limitante de l'excrétion du virus par la voie biliaire dans les fèces.
Les paramètres inconnus ont été estimés à partir de paramètres connus, à partir de données publiées in vivo et cliniques. Le modèle a ensuite été calibré par rapport aux données expérimentales publiées. Le modèle suppose que l'entrée virale dans divers tissus dépend de la perméabilité du tissu plutôt que du flux sanguin vers les tissus.
La taille des pores endothéliaux décide ainsi du temps que met le virus pour pénétrer dans chaque organe. Ainsi, il faut 20 fois plus de temps pour pénétrer dans le cerveau par rapport au système phagocytaire mononucléaire (MPS) en raison des gros pores dans les capillaires de ce dernier.
La charge virale varie selon la réponse immunitaire
Le modèle a prédit la cinétique de la charge virale dans divers compartiments corporels sur la base des paramètres estimés précédemment. Ainsi, la persistance prévue du virus dans des organes autres que les poumons et dans le sang est d'environ 17 à 20 jours après le premier symptôme, ce qui correspond aux études publiées et se compare bien avec la durée connue de la charge virale dans les voies respiratoires supérieures et inférieures. infections des voies. Cela indique que l'utilisation d'écouvillons nasaux pour refléter l'état d'infection du patient est valide.
Production d'anticorps indétectable au-delà de 100 jours?
Le modèle a également prédit que les anticorps dans le plasma sont détectables pendant 100 jours ou plus, mais descendent ensuite sous la limite de détection. Ceci, disent-ils, « suggère le manque de protection indéfinie des anticorps contre la réinfection, et souligne la nécessité de rappels de vaccin pour obtenir une immunité durable« Il est également important de noter que les données proviennent de sujets en l'absence de traitement pharmacologique. Cela rend les prédictions plus fiables concernant la distribution et la clairance de la charge virale.
Effets d'une immunité réduite sur la charge virale
Les chercheurs ont également examiné l'effet de l'immunité sur la charge virale. Chaque composant, à savoir l'immunité cellulaire, humorale, adaptative et innée, a été retiré du modèle, pour modéliser des états immunodéprimés dus à diverses affections chroniques (cancer, diabète, maladies auto-immunes), en l'absence de toute thérapie antivirale. La cinétique virale a été modélisée au point où la charge virale est devenue indétectable.
Avec l'élimination d'un ou plusieurs composants, la concentration virale dans chaque compartiment a dépassé la ligne de base. Ils ont également découvert que les interférons étaient le principal mécanisme par lequel le virus est supprimé dans les voies aériennes supérieures, mais que les macrophages sont principalement responsables de la clairance virale dans les poumons, les MPS et d'autres sites systémiques, bien que les interférons jouent également un rôle.
Les interférons favorisent la clairance virale
Cela concorde avec les découvertes antérieures, telles que la carence en interféron peut entraîner une charge virale excessive et un cas potentiellement mortel de COVID-19. Un sous-ensemble de macrophages était également absent dans le COVID-19 sévère mais présent dans la maladie bénigne, indiquant qu'ils sont principalement responsables du contrôle de l'infection, tout comme dans la maladie pulmonaire obstructive chronique. Cependant, le modèle ne peut pas prédire si la maladie elle-même affecte ou non la disponibilité et la fonction des macrophages.
Une autre découverte est que l'immunité adaptative, à la fois humorale et cellulaire, n'est pas un acteur majeur dans la limitation des infections. Cependant, cela ne signifie pas que l'immunité passive ou la thérapie par lymphocytes T sont inutiles. Il met en évidence l'importance de l'immunité pour limiter la réplication virale.
Si l'immunité est défectueuse, la clairance virale dépend de l'excrétion du virus par le canal biliaire, ce qui peut prendre des semaines avec des charges virales indétectables.
Comment le traitement affecte la charge virale
Les chercheurs suggèrent que leurs résultats indiquent l'importance de manipuler les concentrations d'interféron et la réplication virale pour limiter la charge virale après l'infection. Cibler les deux paramètres est plus efficace que la monothérapie, ce qui concorde avec les rapports cliniques. Le modèle suggère également que la clairance virale dépend du taux de mort cytopathique des cellules infectées et du taux de réplication virale, mais pas tellement de la production d'interféron.
Le transport viral vers les poumons et entre le sang et le MPS sont les principaux déterminants de la clairance virale du plasma et, par conséquent, des autres organes. La vitesse à laquelle les macrophages pulmonaires et MPS éliminent le virus affecte également la charge virale dans les poumons et le plasma, tout comme la vitesse à laquelle les agents viraux se déplacent des poumons vers le plasma.
En simulant une thérapie antivirale avec un agent hypothétique de type remdesivir ou avec l'interféron bêta-1a, ils ont trouvé que le modèle prévoyait une réduction significative de la charge virale, positivement liée au moment de l'initiation. La combinaison des deux a produit la clairance la plus rapide du virus, amenant la charge virale sous la limite de détection 2-3 jours plus tôt que la monothérapie.
Conclusion
Les chercheurs résument: « Il est important de noter qu'en utilisant notre plateforme de modélisation, nous pouvons identifier des stratégies de traitement pour une suppression efficace de la charge virale dans divers scénarios cliniquement pertinents. Nous nous attendons également à ce qu'il soit applicable à d'autres virus qui ont des similitudes communes dans les mécanismes d'infection et les dimensions physiques . » Au fur et à mesure que de plus en plus de données arrivent concernant les changements de la charge virale dans des organes autres que le poumon, le modèle peut être affiné pour tester davantage d'approches thérapeutiques.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
