La course pour trouver un vaccin efficace contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a pris une nouvelle urgence. L'effort se poursuit à la lumière d'une résurgence continue de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans plusieurs régions du monde, où les taux de nouvelles infections ont de nouveau augmenté.
Un groupe de recherche en Chine a récemment publié un article sur le serveur de pré-impression bioRxiv* qui rend compte des performances d'une plateforme de nanoparticules potentiellement universelle qui pourrait s'avérer utile pour le développement rapide d'un vaccin COVID-19, ainsi que d'autres vaccins à l'avenir.
La région de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 est une cible de choix pour le développement de vaccins, car c'est la zone cruciale dans laquelle le virus a engagé le récepteur de la cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), qui à son tour facilite la fusion ultérieure de la membrane qui permet au virus d'entrer et d'infecter la cellule cible. Cependant, les sous-unités RBD ne sont pas très immunogènes, ce qui entrave ces efforts.
Certaines tentatives pour augmenter l'immunogénicité comprennent l'utilisation de multimères ou la fixation du RBD à un support pour augmenter la taille de l'antigène. Cependant, cela peut non seulement modifier la structure RBD présentée aux cellules immunitaires, mais peut également entraîner un processus de production plus long et plus difficile.
Construction et caractéristiques structurelles des nanoparticules conjuguées à la RBD. (A) Croquis de la conception de nanoparticules RBD. L'organigramme de gauche montre une brève introduction à la modification des échafaudages RBD et nanoparticules avec fusion du système SpyTag-SpyCatcher. Le bon schéma affiche des nanoparticules idéales avec une valence complète de RBD. Les couleurs de chaque nanoparticule sont conformes à la palette affichée des graphiques suivants.
Sommaire
Candidats vaccinaux nanoparticules conjugués RBD
L'étude actuelle décrit trois candidats vaccins basés sur des nanoparticules conjuguées à la RBD (NP), utilisant des liaisons covalentes dans le système bien établi SpyTagSpyCatcher. Ici, le SpyTag est lié de manière covalente au C-terminal du RBD et le SpyCatcher au NP. Ils fusionnent ainsi, reliant l'antigène à l'échafaudage NP. La conjugaison a été vérifiée pour laisser la structure RBD essentiellement intacte.
Les trois candidats vaccins utilisaient des NP de ferritine auto-assemblées, de la protéine mi3 NP et des 153-50 NP, qui forment des particules octaédriques, dodécamériques et icosaédriques auxquelles la RBD est liée.
Immunogénicité accrue
Dans une étude sur la souris, le RBD monomère avec adjuvant n'a pas réussi à produire des anticorps détectables après la dose d'amorçage, mais le titre d'anticorps de liaison a augmenté de 72 à 168 fois après la dose d'amorçage des conjugués RBD-NP. Après 1 et 2 doses de rappel du RBD adjuvant monomère et des RBD-NP conjugués, le titre d'anticorps a augmenté de manière significative, mais des réponses beaucoup plus élevées ont été observées avec ce dernier.
Le rapport des titres IgG1 à IgG2 est resté supérieur à 1 tout au long, ce qui indique une réponse immunitaire biaisée en Th2, et donc un risque plus faible de rehaussement dépendant des anticorps (EAD) de la maladie.
Co-structure de la protéine de pointe SRAS-CoV-2 RBD avec ACE2 humain. Le trimère de protéine de pointe SARS-CoV-2 (bleu marine pour chaîne avec RBD de conformation ascendante et gris avec RBD de conformation descendante) (code PDB: 6VSB) est aligné sur le complexe RBD (rouge) et ACE2 humain (vert clair) (Code PDB: 6M0J) à la RBD up-conformation pour afficher l'interface de liaison.
Capacité de neutralisation jusqu'à 120 fois plus élevée
Les chercheurs ont découvert que ces vaccins produisaient une neutralisation 8 à 120 fois supérieure après la vaccination, par rapport à la RBD monomère, lorsque le sérum de souris immunisées était incubé avec le pseudovirus SARS-CoV-2 et le virus de type sauvage.
Deuxièmement, ces sérums ont empêché la RBD de se fixer à ACE2 ou à des anticorps neutralisants in vitro. La liaison à l'anticorps était beaucoup plus élevée qu'avec le monomère SpyTag-RBD. Cela peut indiquer l'affinité plus élevée de ces NP conjugués à la RBD pour les récepteurs des cellules B ciblant spécifiquement la RBD virale. La plus forte inhibition compétitive offerte par la RBD dans les conjugués NP par rapport au monomère suggère que la force de l'inhibition est liée au nombre de copies de la RBD à la surface. De plus, cela peut indiquer que la protéine de pointe (ou protéine S) RBD du virus est occupée
Troisièmement, ces vaccins sont non seulement stables dans une gamme de conditions physiques, mais leur assemblage est hautement adaptable, ce qui permet à leur fabrication d'être rapidement évolutive.
Conclusion
Les chercheurs soulignent que ces échafaudages NP pourraient facilement être liés à des antigènes autres que le RBD de futurs pathogènes, ce qui réduirait le temps d'arrêt nécessaire pour comprendre la structure de ces derniers avant de pouvoir initier le développement de vaccins. Cette approche évite la nécessité de cribler ou d'exprimer l'antigène, de sélectionner un échafaudage NP approprié, d'assembler la particule et de confirmer l'immunogénicité de la particule.
Cette plate-forme est également conviviale pour les fabricants commerciaux en ce qu'elle produit une grande quantité de composants protéiques pour le vaccin, réduisant ainsi le temps nécessaire pour produire un vaccin candidat.
Les chercheurs affirment: «Ces résultats ont confirmé que notre nanoparticule conjuguée SARS-CoV-2 RBD était un candidat vaccin compétitif et que les nanoparticules porteuses pourraient être adoptées comme plate-forme universelle pour le développement futur de vaccins.»
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
