Dans un article récent publié dans eVieles chercheurs ont souligné les lacunes dans les connaissances sur l’immunopathologie des séquelles post-aiguës de l’infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) (PASC), ou longue COVID et maladie aiguë à coronavirus 2019 (COVID-19).
L’objectif de la recherche était d’aider à concevoir des études et à orienter les efforts de recherche dans ce domaine, ce qui, à son tour, pourrait aider à développer des stratégies préventives et thérapeutiques pour les deux.
Ils se sont concentrés sur trois mécanismes saillants sous-jacents à divers phénotypes cliniques du PASC – l’immunopathologie, la persistance virale et les lésions tissulaires tout en examinant le rôle des systèmes immunitaires inné et adaptatif dans la pathogenèse de l’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 et du PASC.
Étude: Mécanismes immunitaires sous-jacents à la pathologie COVID-19 et aux séquelles post-aiguës de l’infection par le SRAS-CoV-2 (PASC). Crédit d’image : tilialucida/Shutterstock.com
Arrière-plan
Comprendre les mécanismes sous-jacents au PASC est crucial pour le développement de thérapies de précision appropriées qui pourraient aider à restaurer une fonction immunitaire saine chez les patients PASC. Bien qu’ils ne soient pas libérés simultanément, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et les cytokines sont impliqués dans la réponse immunitaire au SRAS-CoV-2 et jouent peut-être un rôle dans la gravité du COVID-19.
Dans la plupart des cas, après l’élimination du virus, la population de toutes les cellules immunitaires activées en réponse à la prolifération virale, par exemple les lymphocytes T, décline et revient à un état de repos.
Cependant, chez certaines personnes, un sous-ensemble de cellules immunitaires persiste, entraînant une inflammation chronique, des lésions tissulaires et d’autres symptômes de longue durée du COVID.
Ainsi, la présence d’ARN viral dans le plasma est un indicateur précoce des séquelles PASC. La persistance du virus dans d’autres sites, par exemple, le tractus gastro-intestinal (GI), le système olfactif ou le cerveau, entraîne également des symptômes PASC via l’activation de l’immunité locale ; cependant, on ne sait pas s’il existe un lien mécaniste entre les deux.
Immunité innée et adaptative dans le COVID-19 et le PASC : rôle des neutrophiles, des macrophages, des mastocytes et des auto-anticorps
L’activation excessive des neutrophiles est un facteur prédictif important de savoir si la trajectoire de la maladie prendrait une évolution plus sévère. Les chercheurs Kaiser et al. et Vanderbeke et al. ont impliqué l’amplification des boucles inflammatoires et pro-thrombotiques via des interactions avec d’autres cellules immunitaires entraînant des tempêtes de cytokines qui régissent l’activation des neutrophiles.
De même, la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) favorise le COVID-19 sévère. Les NET, libérés par les neutrophiles, sont recouverts de protéines cytosoliques et granulaires, telles que la calprotectine et l’élastase des neutrophiles, respectivement.
Les chercheurs ont observé les rôles inadaptés de la formation de NET dans plusieurs maladies respiratoires, par exemple l’asthme ; ainsi, la formation des TNE est la deuxième information pronostique cruciale pour les patients stratifiant le risque. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier quels composants des TNE entraînent le développement d’un phénotype PASC plus sévère.
Certaines questions clés à aborder incluent : i) l’activation chronique et excessive des neutrophiles et une augmentation de la formation spontanée de NET dans le PASC augmentent-elles davantage lors de la rencontre de stimuli infectieux et non infectieux de novo ; ii) également, s’il est possible de retracer les modifications du phénotype des neutrophiles PASC jusqu’à leur différenciation ou leur maturation dans la moelle osseuse.
Une réponse inflammatoire dérégulée des monocytes/macrophages au SRAS-CoV-2 contribue peut-être à la gravité de la maladie et à la mortalité chez les patients COVID-19. Cependant, les données sur l’activation aberrante des monocytes et des macrophages dans le PASC sont rares.
En outre, de nombreux patients PASC présentent des symptômes qui imitent le syndrome d’activation des mastocytes (MASC). Wechsler et al. ont montré une élévation significative des niveaux de tryptase active dans les sérums (également corrélés aux niveaux d’IL-6) pendant le PASC par rapport aux témoins sains. Ainsi, les médicaments antihistaminiques pour traiter le MCAS pourraient être efficaces.
Le rôle des lymphocytes T dans le COVID-19 est bien caractérisé ; cependant, ce n’est pas le cas avec le PASC. Chez les patients COVID-19 aigus et convalescents, il contribue probablement à la clairance du virus, est en corrélation avec les réponses des anticorps et aide à protéger contre la réinfection.
Chez les personnes atteintes de PASC par rapport à d’autres patients COVID-19 récupérés, les chercheurs ont observé des cellules T CD8 + spécifiques à la nucléocapside du SRAS-CoV-2 plus faibles et en déclin rapide. À l’inverse, une autre étude a documenté que les patients atteints de PASC pulmonaire ont des lymphocytes T spécifiques du SRAS-CoV-2 producteurs d’interféron gamma (IFNγ) en nombre beaucoup plus élevé.
Quelques études ont également examiné les changements longitudinaux dans les profils des lymphocytes T et la dynamique des lymphocytes T chez les patients atteints de PASC.
Des analyses multi-omiques à grande échelle de patients avec et sans PASC ont corrélé le PASC avec l’expansion des populations de lymphocytes T CD8+ et CD4+ spécifiques au SARS-CoV-2.
L’immunophénotypage profond a révélé que le PASC était associé à une augmentation des populations de cellules immunitaires adaptatives, y compris les lymphocytes B activés et les lymphocytes T CD4+ sécrétant de l’interleukine.
La dynamique des lymphocytes T change chez les patients atteints d’autres syndromes PASC, comme le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants et les adultes, le MIS-C et le MIS-A.
Ainsi, les enfants atteints de MIS-C ont des réponses des lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du SRAS-CoV-2 plus faibles aux antigènes du SRAS-CoV-2, par exemple, la protéine de pointe (S). Cheng et al. ont observé un déplacement vers les gènes TRBV chez les adultes atteints de COVID-19 aigu sévère, mais les informations sur les changements de répertoire TCR chez les patients adultes atteints de COVID long sont rares.
Néanmoins, plusieurs études ont montré que le répertoire des lymphocytes T chez les patients atteints de syndromes PASC a plus de lymphocytes T CD4+ et CD8+ exprimant le gène TRBV.
Dans le COVID-19 sévère, de multiples mécanismes régissent la production d’auto-anticorps. Dans un scénario, des auto-anticorps neutralisants génétiquement déterminés contre les IFN de type I peuvent précéder l’infection par le SRAS-CoV-2 et déclencher de nouvelles maladies auto-immunes rhumatismales via une activation de spectateur déclenchée par la formation de NET et la tempête de cytokines.
Il a souligné la nécessité de définir si les auto-anticorps préexistants prédisposent les patients COVID-19 à développer des formes plus sévères d’immunopathologie PASC.
Dans un deuxième scénario, les auto-anticorps IgG sont produits de novo lors de l’infection, ce qui indique qu’un COVID-19 sévère peut rompre la tolérance à soi-même. En conséquence, Woodruff et al. ont trouvé un enrichissement des cellules B extrafolliculaires chez des sujets atteints de COVID-19 grave et mortel.
Dans un troisième scénario, la réactivation des herpèsvirus latents, par exemple le virus d’Epstein-Barr (EBV), dans les tissus pourrait donner lieu à des auto-anticorps chez les patients atteints de COVID-19 aigu. Cependant, la mesure dans laquelle la réactivation virale latente joue un rôle dans l’auto-immunité et le PASC justifie une enquête plus approfondie.
De même, la survenue de PASC a des liens avec l’auto-immunité. Une étude a démontré des titres élevés d’anticorps antinucléaires (ANA) et des symptômes neurocognitifs chez environ 44 % des patients un an après l’apparition des symptômes de la COVID-19.
Plusieurs autres études ont documenté une corrélation entre le PASC et les auto-anticorps dirigés contre les récepteurs couplés aux protéines G.
Cependant, certaines études, comme celles explorant les auto-anticorps contre la calprotectine, ont suggéré un rôle protecteur – plutôt que pathogène – pour ces auto-anticorps, ce qui a soulevé la nécessité d’une enquête plus approfondie sur le rôle des anticorps dans l’immunopathologie PASC.
conclusion
La compréhension actuelle de l’immunopathologie PASC est limitée. Pourtant, les scientifiques ont établi que le PASC a une immunopathologie complexe impliquant une activation excessive et une interaction entre les systèmes immunitaires adaptatif et inné.
Ainsi, l’analyse des données d’études de cohorte telles que Researching COVID to Enhance Recovery (RECOVER) pourrait aider à identifier les sujets atteints de PASC qui pourraient bénéficier de thérapies immunomodulatrices sans compromettre la défense de l’hôte.
Lancé en février 2021, RECOVER engage plus de 100 chercheurs à travers les États-Unis (États-Unis) qui étudient le PASC à l’aide de dossiers de santé électroniques et d’enquêtes remplies par les patients.