Dans un article récent publié dans Médecine naturelleles chercheurs ont conçu une étude de biomarqueurs qui a testé si la réactivité des astrocytes (Ast+) a modulé l’association de l’amyloïde-β (Aβ) avec la phosphorylation de tau dans la maladie d’Alzheimer préclinique (MA).
Étude: La réactivité des astrocytes influence les effets de l’amyloïde-β sur la pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer préclinique. Crédit d’image : sfam_photo/Shutterstock.com
Arrière-plan
L’accumulation d’Aβ dans le cerveau humain précède la pathologie tau chez certains individus. Des études post-mortem ont montré que la réactivité des astrocytes est un autre processus biologique qui déclenche les effets dangereux de l’Aβ au cours des premiers stades de la MA (MA préclinique).
Par conséquent, son atténuation pourrait atténuer la pathologie tau chez les individus avec Aβ-positif (Aβ +) sans troubles cognitifs (CU). De plus, les astrocytes positifs pour la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) peuvent intérioriser la protéine tau et faciliter sa propagation.
Cette preuve expérimentale soutient un lien étroit entre Aβ, la réactivité des astrocytes et la pathologie tau dans la MA préclinique.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont classé les 1 016 participants à l’étude CU comme Ast− ou Ast+ en fonction de leurs taux plasmatiques de GFAP. Ils ont recruté des individus dans les trois cohortes d’étude à partir de deux études basées sur la recherche et d’une étude basée sur la population.
La cohorte de Pittsburgh comprenait des volontaires de recherche des quatre études dont les données sur l’état cognitif et les biomarqueurs plasmatiques étaient disponibles.
La cohorte TRIAD comprenait des participants de Montréal, au Canada, qui ont également fourni des rapports d’évaluation cliniques et cognitifs approfondis.
Le MYHAT était une cohorte d’étude basée sur la population comprenant des participants du sud-ouest de la Pennsylvanie aux États-Unis d’Amérique (USA), tous âgés de 65 ans et plus. Ils ont tous passé des tests neuropsychologiques et les individus CU avaient une cote de démence clinique (CDR) = 0.
L’équipe a utilisé la méthode du réseau de molécules uniques (Simoa) pour mesurer les niveaux de biomarqueurs plasmatiques (à l’exception du plasma-tau217) de toutes les cohortes de participants de Pittsburgh et TRIAD. De même, ils ont quantifié l’Aβ42 plasmatique, l’Aβ40, le GFAP et la lumière des neurofilaments à l’aide des tests de neurologie 4-plex E-commercial.
Les données sur Aβ–PET n’étaient pas disponibles pour certains participants des cohortes MYHAT et Pittsburgh. Dans de tels cas, l’équipe a utilisé le plasma Aβ42/40 pour déterminer la positivité Aβ sur la base de la positivité Aβ attendue de 30% chez les individus CU.
De plus, l’équipe a utilisé les concentrations plasmatiques de protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) des 15 % d’individus Aβ-négatifs les plus jeunes [+2 Standard Deviation (SD)] pour générer des seuils de réactivité des astrocytes des individus plus jeunes dépourvus de pathologie liée à la MA.
Dans un sous-ensemble de la cohorte TRIAD, ils ont utilisé un test de découverte à méso-échelle pour mesurer le sTREM2 du liquide céphalo-rachidien (LCR), un marqueur microglial reflétant une augmentation de la sénescence microgliale en fonction de l’âge.
Les chercheurs ont également quantifié les tomographies par émission de positrons (TEP) et les biomarqueurs d’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour la cohorte TRIAD et 86 et 64 individus des cohortes MYHAT et Pittsburgh, respectivement.
Pour la quantification Aβ–PET et tau–PET dans la cohorte TRIAD, ils ont utilisé (18F) AZD4694 et (18F) Traceurs MK-6240, qui ont aidé à calculer le rapport de valeur d’absorption standardisé (SUVR). Ils ont également estimé la SUVR néocorticale Aβ–PET à partir d’un composite cortical, où les valeurs> 1, 55 indiquaient une positivité Aβ.
Les cohortes MYHAT et Pittsburgh ont quantifié Aβ–PET en utilisant (11C) Traceur PET PiB pour calculer un indice SUVR global par moyenne pondérée en volume des neuf régions corticales composites.
Résultats et conclusion
Les auteurs ont trouvé des preuves basées sur des biomarqueurs que pendant la MA préclinique, une réactivité accrue des astrocytes était associée à une accumulation d’Aβ au cours de la phosphorylation précoce de tau chez les individus CU.
Ainsi, ils ont préconisé l’utilisation de biomarqueurs de réactivité des astrocytes dans la modélisation des biomarqueurs et les définitions biologiques. De plus, ils ont observé que les niveaux Aβ de CU Aβ+/Ast− et Aß+/Ast+ les individus des trois cohortes étaient similaires.
Cependant, les taux plasmatiques de p-tau181 ont augmenté en fonction de Aβ uniquement dans CU Ast+ personnes.
Plus important encore, les résultats de l’étude suggèrent que la réactivité aberrante des astrocytes est un événement précoce en amont qui précède la pathologie tau dans les modèles de biomarqueurs de la progression de la MA, fournissant ainsi une meilleure classification de la MA préclinique à un stade précoce.
Pourtant, de futures études devraient confirmer l’ordre d’apparition exact en fonction du temps de chaque aberration de biomarqueur, Aβ, tau et GFAP. Ces études pourraient découvrir d’autres facteurs corrélés à la réactivité précoce des astrocytes dans la MA préclinique.
Dans les essais cliniques, les chercheurs doivent sélectionner Aβ+/Ast+ CU des individus sans anomalie p-tau accrue et tester l’effet de diverses interventions chez ces personnes pour arrêter la progression de la MA.
Les médicaments ciblant Aβ et les médiateurs de la réactivité des astrocytes pourraient également aider à prévenir la pathologie tau précoce chez les patients atteints de MA préclinique.
De plus, les résultats de l’étude ont suggéré que la réactivité des astrocytes avait davantage d’impact sur la corrélation de Aβ avec tau chez les hommes que chez les femmes. Ainsi, les thérapies anti-Aβ modifiaient plus efficacement Aβ – la voie astrocyte – tau chez les hommes que chez les femmes.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude suggèrent que la détection précoce des aberrations de réactivité des astrocytes à l’aide de biomarqueurs pourrait prédire si CU Aβ+ les individus évolueront vers une MA clinique à part entière.
