Un groupe de chercheurs des États-Unis a découvert que la glycoprotéine de pointe du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) peut induire la formation de caillots sanguins hautement inflammatoires susceptibles d’être neutralisés par un anticorps monoclonal ciblant la fibrine – ouvrant le porte à une toute nouvelle stratégie pour réduire l’inflammation thrombotique dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Le document est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression pendant qu’il fait l’objet d’un examen par les pairs.
Les événements thrombotiques tenaces et potentiellement mortels sont l’une des caractéristiques du COVID-19, car des caillots sanguins aberrants peuvent se former dans divers organes et entraîner une morbidité et une mortalité importantes. Une triade d’inflammation, de gravité de la maladie et d’état d’hypercoagulabilité se trouve sous ces complications de la coagulation.
Néanmoins, une telle évolution clinique est quelque peu déroutante, car d’autres affections inflammatoires (diverses maladies respiratoires et/ou septicémie) ne sont pas liées à des traits anormaux de la coagulation ou à une charge disproportionnée d’événements thrombotiques.
Inversement, même les jeunes patients atteints de COVID-19 présentant des symptômes plus légers peuvent être affectés par une embolie pulmonaire, un accident vasculaire cérébral et une mort subite. De plus, la pathologie persistante de la coagulation est même caractéristique du soi-disant « COVID long ».
De tels états hypercoagulables dans COVID-19 sont liés à l’inflammation et au développement de caillots de fibrine résistants à la dégradation malgré des efforts d’anticoagulation appropriés, suggérant un processus jusqu’ici inconnu de formation de caillots sanguins anormaux dans COVID-19.
En conséquence, il existe une hypothèse de travail selon laquelle le SRAS-CoV-2 peut affecter directement les propriétés structurelles et fonctionnelles des caillots sanguins. Cette question a incité un groupe de scientifiques (dirigé par le Dr Jae Kyu Ryu des instituts Gladstone à San Francisco et l’Université de Californie à San Francisco) à déterminer le mécanisme exact de formation de caillots sanguins et à identifier des traitements potentiels.
Sommaire
Plateformes optimisées pour la recherche sur la coagulation sanguine
Dans cette étude, les chercheurs ont développé une plate-forme expérimentale pour étudier l’interaction délicate entre la fibrine et la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 dans les deux in vitro et in vivo conditions. Certaines des méthodes utilisées étaient la microscopie électronique à balayage et les modèles de souris.
De plus, pour déterminer si les patients atteints de COVID-19 produisent des auto-anticorps contre les caillots sanguins anormaux, ils ont testé les réponses des auto-anticorps à la fibrine à l’aide d’une nouvelle plate-forme de découverte d’auto-anticorps de fibrine optimisée pour le dépistage d’échantillons de patients.
À cette fin, des échantillons de sérum prélevés longitudinalement ont été utilisés, allant des stades aigus à convalescents (récupération) de la maladie. Leur répertoire d’échantillons a été dérivé de 54 patients COVID-19 asymptomatiques, légers et sévères nécessitant une admission dans les unités de soins intensifs.
Ce groupe de recherche a également testé les effets du 5B8, un anticorps monoclonal généré contre un épitope de fibrine spécifique – principalement dans le but d’exploiter une telle sélectivité pour supprimer l’inflammation induite par la fibrine sans altérer l’hémostase normale.
Caillots sanguins plus denses et auto-anticorps de fibrine
L’étude a montré que la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 peut se lier au fibrinogène, facteur de coagulation sanguine, et induire des caillots sanguins structurellement anormaux, plus rugueux et plus denses avec une meilleure activité pro-inflammatoire. La polymérisation de la fibrine a également augmenté, comme en témoigne l’incubation de la glycoprotéine de pointe avec du plasma de donneur sain.
De plus, les particules virales du SRAS-CoV-2 ont amélioré l’activation de la microglie médiée par la fibrine et induit une pathologie pulmonaire dépendante du fibrinogène. D’autre part, lorsque le nouvel anticorps monoclonal 5B8 susmentionné a été utilisé, l’inflammation thrombotique a été fortement inhibée.
Dans tous les cas, les auto-anticorps de fibrine étaient omniprésents dans les trois groupes de patients COVID-19 et ils ont persévéré pendant la phase de convalescence, mais étaient très rares chez les témoins donneurs sains ou chez les sujets d’étude qui présentaient des maladies respiratoires non COVID.
Le mécanisme décrit pourrait en fait être en jeu sur les sites de dépôt local de fibrine et de lésion des petits vaisseaux sanguins, maintenant un état inflammatoire et hypercoagulable (comme on le voit chez les patients COVID-19) qui pourrait être une facette clé non seulement dans l’infection aiguë, mais aussi en long COVID.
Décryptage des événements énigmatiques de la coagulation
Ces résultats révèlent maintenant que la coagulopathie n’est pas une simple conséquence de l’inflammation. Essentiellement, l’interaction de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 avec le fibrinogène et la fibrine peut entraîner une formation anormale de caillots sanguins, entraînant à son tour des processus inflammatoires.
« L’identification de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 en tant que partenaire de liaison au fibrinogène fournit une base mécanistique pour la formation de caillots anormaux aux propriétés inflammatoires améliorées », expliquent les auteurs de l’étude dans ce document. medRxiv papier.
« Nos données jettent un nouvel éclairage sur la coagulopathie énigmatique trouvée dans COVID-19 révélant un rôle causal du fibrinogène dans la thromboinflammation – même indépendant de la réplication virale active », ajoutent-ils.
Tout pris en compte, ces résultats précieux identifient les réponses auto-immunes anti-fibrine chez les patients atteints de COVID-19 et montrent un potentiel protecteur robuste de l’immunothérapie ciblant la fibrine. De plus, les auto-anticorps de fibrine humaine dans COVID-19 peuvent avoir une valeur de biomarqueur, mais cela justifie des études supplémentaires.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
