Dans une étude récente publiée dans Psychiatrie Moléculaire, des chercheurs passer en revue les effets anti-inflammatoires de la kétamine sur les systèmes nerveux périphérique et central. À cette fin, tous les articles pertinents ont été obtenus à partir des bases de données PubMed et Web of Science, les études animales et humaines publiées jusqu'en septembre 2023 étant prises en compte pour l'analyse.
Étude: Mécanisme d'action de la kétamine avec un accent sur la régulation neuro-immune : le système du complément peut-il compléter les effets antidépresseurs de la kétamine ? Crédit d'image : Jack_the_sparrow/Shutterstock.com
Sommaire
Traiter le trouble dépressif majeur
Le trouble dépressif majeur (TDM) est un trouble de l'humeur associé à des sentiments persistants de perte d'intérêt et de tristesse. Les estimations actuelles indiquent que plus de 300 millions de personnes sont touchées par le TDM dans le monde, dont environ 700 000 se suicident chaque année. L'altération des taux de neurotrophines et la dérégulation des monoamines sont deux mécanismes attribués aux manifestations du TDM.
Les monoamines associées aux activités noradrénergiques, sérotoninergiques et dopaminergiques peuvent être régulées par certains agents pharmaceutiques pour améliorer la cognition, le sommeil et l'humeur des patients atteints de TDM. Cependant, le traitement conventionnel par antidépresseurs monoamines ne s'est révélé efficace que chez 30 à 40 % des patients atteints de TDM.
Selon l’étude Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), un nombre important de patients atteints de TDM ne répondent pas au traitement standard. Les patients qui ne répondent pas à deux antidépresseurs à des doses appropriées souffrent de dépression résistante au traitement (TRD).
La (R, S)-kétamine racémique, plus communément appelée kétamine, et la (S)-kétamine (eskétamine) ont montré des effets positifs significatifs sur le TDM. Par rapport aux traitements conventionnels, il a été démontré que la kétamine exerce des effets antidépresseurs en quelques heures. De nombreux patients atteints de TRD ont également répondu positivement à une seule perfusion de kétamine.
Mécanisme d'action de la kétamine pour le traitement du MDD
Les mécanismes qui sous-tendent les effets antidépresseurs de la kétamine sont associés au récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), à la voie des opioïdes, au récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) et cible mécaniste de la rapamycine (mTOR).
Diverses cellules neuronales, notamment les microglies et les astrocytes, régulent la neuroinflammation. Les personnes atteintes de TDM présentent souvent des taux plus faibles de protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et de transporteur de glutamate-1 (GLT-1). Chez ces patients, une administration aiguë de kétamine a normalisé ces niveaux, améliorant ainsi leur humeur.
In vivo des résultats expérimentaux ont également montré que la kétamine a un effet inhibiteur sur l'activation microgliale induite par les lipopolysaccharides (LPS), ce qui a conduit à des améliorations des comportements de type dépressif. Des études sur les rongeurs ont également rapporté que le facteur de croissance transformant β (TGF) -β, une molécule anti-inflammatoire inhibant l'activation microgliale excessive, est associé aux effets antidépresseurs différentiels des énantiomères de la kétamine.
Des modèles murins ont révélé que la (R)-kétamine, et non la (S)-kétamine, atténue la réduction induite par le stress de l'expression de Tgfb1 et de ses récepteurs Tgfbr1 et Tgfbr2. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes microgliaux qui sous-tendent les effets antidépresseurs de la kétamine.
Les patients atteints de TDM présentent des taux d'interleukine 6 (IL-6) et de facteur de nécrose tumorale ⍺ (TNF-⍺) plus élevés que les individus non déprimés. Une étude sur des rongeurs a révélé que l’administration de kétamine normalisait ces niveaux et améliorait les symptômes du TDM.
Des taux plus élevés de facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) ont été observés chez les patients atteints de TDM. L’administration de perfusions de 0,5 mg/kg de kétamine pendant douze jours a entraîné une amélioration symptomatique associée à une régulation négative significative du GM-CSF.
Kétamine et réponse immunitaire
Les effets antidépresseurs de la kétamine ont été associés au système du complément, qui est un composant essentiel de la plasticité synaptique. Le système du complément comprend 30 protéines impliquées dans les voies classique, alternative et lectine, qui convergent toutes vers le clivage C3, un composant majeur du complément.
Les protéines complémentaires jouent un rôle crucial dans la régulation de la prolifération, de la maturation et de la réactivité cellulaire. L’activation du système du complément entraîne la libération de molécules du complément et immunitaires liées aux réponses inflammatoires.
Des taux accrus de composants sériques du complément C3a et C5a ont été observés dans le trouble bipolaire. De même, une concentration élevée de taux sériques de C1q est observée chez les patients atteints de TDM.
Un in vivo une expérience avec des souris knock-out du récepteur C5a a mis en évidence le rôle neuroprotecteur du C5a contre l'apoptose induite par l'excitotoxicité du glutamate grâce à une expression et une régulation élevées de la sous-unité 2 du récepteur du glutamate (GluR2). La modulation glutamatergique a été établie comme un point commun mécanistique entre le système du complément et la kétamine.
La kétamine active également mTORC1 en déclenchant le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), le récepteur kinase B de la tropomyosine (TrkB) et les récepteurs NMDA. De plus, le récepteur du ligand C3a-C3a dans les lymphocytes T CD4+ conduit à l'activation de mTOR, essentielle à la survie cellulaire. L'activation du complément-mTOR module également de nombreuses voies de stress et métaboliques, telles que la sécrétion de cytokines, la phosphorylation oxydative et l'activation de l'inflammasome.
Conclusions
La présente étude a indiqué l'association potentielle entre le système du complément et les effets antidépresseurs de la kétamine. Néanmoins, des études supplémentaires sont nécessaires pour améliorer les résultats du traitement du TDM utilisant la kétamine.
