Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont exploré le rôle des protéines codées par le gène contenant un intron mineur (MIG) (MIG-P) en fonction de l’excision du spliceosome mineur-MiG à exprimer dans les infections par des virus pathogènes.
Sommaire
Arrière plan
La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a révélé le manque de préparation mondial pour faire face à de nouveaux agents pathogènes viraux émergents, soulignant la nécessité d’identifier des cibles pour développer des agents thérapeutiques antiviraux larges et efficaces. L’épissage des introns mineurs est effectué par des spliceosomes mineurs pour une génération de protéines fonctionnelles assurée.
Des études ont rapporté qu’une perturbation mineure des spliceosomes dans les maladies humaines conduit à la rétention d’introns mineurs dans les transcrits MIG, entraînant un fonctionnement aberrant du MIG-P. En particulier, les MIG sont présents dans les génomes humains pour l’exécution de fonctions biologiques de type disparate et sont essentiels à la survie des cellules, conduisant à une conservation considérable.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont exploré l’implication du MIG-P dans les infections causées par des agents pathogènes viraux.
Les IPP (interactions protéine-protéine) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère de l’hôte (SRAS-CoV-2) ont été étudiés. Pour déterminer si les MIG-P pouvaient être enrichis de manière significative, une analyse de permutation a été réalisée par échantillonnage aléatoire de 699 MIG-P. Par la suite, l’équipe a cherché à savoir si les MIG-P étaient également exploités par plusieurs autres virus. À titre de comparaison, l’équipe a étudié si les protéines codées par les principaux gènes épissés du spliceosome seraient enrichies.
Les chercheurs ont déterminé si les MIG-P étaient enrichis en protéines hôtes ou en facteurs viraux hôtes qui ne se lient pas obligatoirement aux protéines virales mais peuvent faciliter la réplication virale ou inhiber la réplication virale. En outre, ils ont étudié si les MIG-P faisaient partie des réseaux moléculaires en aval des facteurs hôtes et des cibles virales.
Pour déterminer si les MIG-P étaient enrichis en protéines éloignées des facteurs hôtes, des cibles virales ou des réseaux PPI humains, des analyses de perturbation utilisant le SRAS-CoV-2 comme virus d’intérêt initial ont été effectuées. De plus, l’équipe a recherché si les virus exploitaient des ensembles MIG-P distinctifs ou un noyau de l’ensemble MIG-P. Les chercheurs ont également déterminé le plus grand nombre de virus qui utilisaient des facteurs hôtes MIG-P ou des paires de cibles virales par analyse par grappes.
Les gènes de 342 lignées cellulaires essentielles à la survie des cellules ont été obtenus et les profils transcriptomiques des infections par le SRAS-CoV-2, le CoV respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et le SRAS-CoV-1 ont été examinés. L’équipe a étudié si les MIG-P pouvaient être ciblés par une inhibition mineure des spliceosomes. Ils ont obtenu 114 MIG-P à partir de cellules rénales embryonnaires humaines (HEK)-293T traitées avec plusieurs petits inhibiteurs de spliceosomes mineurs de l’acide ribonucléique nucléaire (snRNA).
L’équipe MIG-P s’implique en réponse aux inhibitions de la fonction cellulaire pour identifier les mécanismes des infections virales. Ils ont également étudié si les agents antiviraux actuels pouvaient cibler le MIG. De plus, 287 médicaments anticancéreux de la base de données cancerDrugsDB ont été inclus dans l’analyse d’enrichissement. Par la suite, ils ont analysé les effets antiviraux de 29 médicaments anticancéreux testés contre le SRAS-CoV-2.
Résultats
Parmi les protéines hôtes qui ont interagi avec celles du SRAS-CoV-2 (n = 332), 20 protéines se sont révélées être des MIG-P impliquées dans la réplication virale. Un enrichissement significatif en MIG-P a été observé parmi les protéines de la cellule hôte impliquées dans les interactions SARS-CoV-2. La plupart des MIG-P ont montré des fonctions biologiques disparates utilisées par le SRAS-CoV-2 pour accéder aux mécanismes biologiques de l’hôte.
Un enrichissement significatif en MIG-P a été observé dans les IPP viraux hôtes de MERS-CoV, SARS-CoV-1, HIV-1 (virus de l’immunodéficience humaine), ZIKV (virus Zika), HPV-1 (virus du papillome humain), EBV (Epstein- Barr), EBOV (virus Ebola), IAV (virus de la grippe A), VHC (virus de l’hépatite C) et HSV-1 (virus de l’herpès simplex 1). L’enrichissement était plus important dans les interactomes hôte-viral que dans les principaux gènes épissés par les spliceosomes. Les molécules MIG-Ps ont été enrichies de manière significative dans des ensembles combinés de facteurs antiviraux et proviraux de cellules hôtes pour tous les virus testés à l’exception du HSV-1 et du ZIKV.
Les fonctions exécutées par les MIG-P étaient exploitées par des virus pour faciliter les cycles de propagation virale. Les MIG-P étaient considérablement enrichis à des distances auxquelles les protéines interagissaient directement avec des cibles virales ou des facteurs hôtes et étaient appauvris à des distances plus éloignées. Les MIG-P peuvent être des composants critiques des réseaux moléculaires exploités par plusieurs virus pour améliorer la réplication, ce qui indique que les MIG-P étaient de nature provirale. On a découvert que les virus excrétaient des gènes impliqués dans des fonctions importantes exécutées par des molécules MIG-P conservées.
Les MIG-P, exploités par de nombreux virus, étaient considérablement critiques pour la survie. Les facteurs hôtes MIG-P conservés et les cibles virales peuvent fournir des fonctions essentielles de la cellule hôte dont les virus peuvent dépendre pour une réplication sécurisée. Aucun MIG-P dans les interactomes SARS-CoV-2-host n’a été exprimé de manière différentielle. Les cibles virales MIG-P essentielles ont été enrichies dans des bacs de protéines humaines de facteur hôte hautement interactifs, ce qui indique un ciblage MIG-P concomitant en tant que stratégie antivirale à large spectre.
Des transcriptions MIG mal épissées significativement enrichies de MIG-P réactifs ont été observées dans des infections virales, ce qui indique qu’une inhibition/perturbation mineure du spliceosome peut interférer avec la réplication virale. En particulier, les MIG étaient plus enrichis en facteurs hôtes ou en cibles virales que les MIG-P basés sur la maladie. Étonnamment, les cibles des médicaments antiviraux ont montré un enrichissement en MIG-P non réactif.
Conclusion
Pour conclure, les résultats de l’étude ont montré que les molécules MIG-P étaient considérablement enrichies parmi les protéines cellulaires exploitées par le SRAS-CoV-2 et d’autres virus, les MIG-P étaient des cibles de bonne foi pour lutter contre les cancers, et que le ciblage des MIG réactifs pouvait être utilisé pour développer larges agents antiviraux.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
