Une étude sur des souris retrace comment les cellules immunitaires activées dans l’intestin migrent vers la dure-mère et persistent aux frontières du cerveau, révélant une voie de communication auparavant sous-estimée entre l’immunité intestinale et le SNC.
Étude : Les infections intestinales établissent des lymphocytes T CD4+ à mémoire de longue durée, spécifiques à l’antigène, dans le cerveau et la ménine. Crédit d’image : Kateryna Kon
Une étude récente publiée dans la revue Neurosciences naturelles suggère que, chez la souris, l’amorçage oral était associé à une propagation réduite d’agents pathogènes bactériens susceptibles de pénétrer dans le système nerveux central (SNC) via des vaisseaux fenêtrés dans le système de drainage veineux du cerveau.
Les chercheurs ont découvert que lors d’une provocation gastro-intestinale par de tels agents pathogènes, des lymphocytes T auxiliaires CD4+ à mémoire de longue durée, spécifiques de l’antigène, s’accumulaient dans la dure-mère. Ces cellules immunitaires dérivées de l’intestin situées dans la couche méningée la plus externe entourant le cerveau ont contribué à la génération de réponses immunitaires de rappel, associées à une propagation réduite de l’agent pathogène au cerveau après une provocation intraveineuse avec le même agent pathogène ou, dans un modèle d’antigène partagé, un agent pathogène différent. Les résultats soulignent l’importance de la communication intestin-cerveau dans la régulation de la défense immunitaire.
Les méninges entourent le cerveau et la moelle épinière, formant une frontière entre ces composants du SNC et les tissus périphériques. Les couches méningées comprennent de nombreuses cellules immunitaires. La couche méningée externe contient des structures vasculaires qui aident à évacuer le sang de différentes parties du cerveau et du cuir chevelu, avec des vaisseaux fenêtrés offrant une voie potentielle aux micro-organismes en circulation pour accéder au SNC. Les cellules immunitaires se rassemblent souvent autour de ces sinus pour aider à protéger le cerveau des infections. Bien que les microbes intestinaux aient été impliqués dans des pathologies du SNC, l’impact du microbiome intestinal sur la régulation immunitaire du SNC reste flou.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont vérifié si les problèmes gastro-intestinaux pouvaient influencer l’immunité durale.
Les souris ont reçu du sulfate de sodium de dextrane (DSS) pour induire une colite, un modèle de maladie inflammatoire de l’intestin (MII), et ont également été testés oralement avec des bactéries intracellulaires et extracellulaires, telles que Salmonelle et Citrobacter rodentium. L’équipe a également utilisé des souches atténuées ou mutantes des deux bactéries pour déterminer si les cellules T auxiliaires activées dans l’intestin se déplacent vers la dure-mère. Les chercheurs ont également utilisé une infection buccale par le trichocéphale intestinal Trichuris muris pour examiner une provocation intestinale polarisante TH1. Récepteur des lymphocytes T (RCT) le séquençage a été effectué sur des échantillons appariés du duodénum, de l’iléon, du côlon et de la dure-mère trois semaines après l’induction de la colite DSS.
En plus des infections bactériennes, l’étude comprenait une épreuve parasitaire avec Schistosoma mansoniqui infecte par la peau mais génère une forte réponse intestinale TH2 lorsque ses œufs traversent la paroi intestinale, afin d’explorer son influence sur les populations de cellules immunitaires de la dure-mère. Les cellules immunitaires ont été quantifiées par cytométrie en flux et imagerie confocale. L’équipe a analysé le séquençage d’ARN unicellulaire accessible au public (séquençage d’ARNc) des ensembles de données provenant de cellules T auxiliaires intestinales et de tissus frontaliers du SNC pour identifier les récepteurs de chimiokine impliqués dans la relocalisation des cellules T auxiliaires intestinales vers la dure-mère. De plus, des chimères mixtes de moelle osseuse ont été utilisées et un anticorps bloquant CXCL16 a été administré entre 5 et 17 jours après S. typhimurium défi d’étudier le rôle de l’axe CXCR6-CXCL16 dans le recrutement des cellules immunitaires au sein de la dure-mère.
L’équipe a défié des souris par voie orale avec S. typhimurium et les a relancés par voie intraveineuse 5,5 semaines plus tard. De plus, des souris soumises à une provocation orale avec C. rodentium ont été de nouveau provocation par voie intraveineuse avec Candida albicans après 80 jours. Dans cette expérience de protection croisée, les deux agents pathogènes ont été conçus pour exprimer le même épitope de lymphocytes T 2W1S CD4+. Ces expériences de reprise ont aidé les chercheurs à déterminer si les cellules immunitaires dérivées de l’intestin et amorcées par voie orale pouvaient se développer dans la dure-mère et contribuer à la défense immunitaire du SNC.
Résultats
Les populations de lymphocytes T auxiliaires de la dure-mère ressemblaient à celles de l’intestin. Les infections bactériennes et parasitaires intracellulaires et extracellulaires ont conduit à une réorganisation du répertoire de cellules immunitaires au niveau des méninges. En particulier, l’équipe a observé des augmentations spécifiques au défi des cellules TH1, TH2 et TH17 dans la dure-mère après différents défis immunitaires. Alors que Salmonelle et T. muris les défis ont entraîné une augmentation du nombre de cellules TH1, tandis que le nombre de TH2 a augmenté dans la dure-mère suite à la schistosomiase. C. rodentium les infections et la colite DSS ont contribué à l’augmentation du nombre de cellules TH17.
Accompagnant ces modifications des cellules immunitaires, le profil des cytokines a également été modifié. Récepteur 6 de chimiokine à motif CXC (CXCR6) et CXCL16 régulaient la migration des cellules T auxiliaires activées par l’intestin vers la dure-mère. Des cellules immunitaires spécifiques à l’antigène, dérivées de l’intestin, ont été trouvées autour des sinus veineux duraux. Ces cellules étaient également présentes dans les espaces extravasculaires du tissu cérébral. Les cellules TH1 produisaient principalement de l’interféron gamma (IFN-γ), alors que les cellules TH2 ont été identifiées par l’expression de la protéine 3 de liaison au GATA (GATA-3). Récepteur orphelin lié aux récepteurs de l’acide rétinoïque-gamma t-positif (RORγt+) Les cellules TH17 produisaient principalement de l’IL-17, avec peu d’IL-22 intracellulaire détectée après C. rodentium infection.
Après avoir déménagé dans la dure-mère, ces cellules activées par l’intestin ont établi des populations de cellules mémoire à longue durée de vie. Lorsque des souris ont été réinjectées par voie intraveineuse avec S. typhimurium cinq mois après la provocation orale primaire, ces cellules T auxiliaires de mémoire durale sont restées capables d’une réponse de rappel et d’une expansion spécifiques à l’antigène. Ils ont également montré des preuves de protection croisée dans le modèle d’antigène partagé modifié, alors que des souris étaient amorcées par voie orale avec l’expression 2W1S. C. rodentium Cellules T auxiliaires durales élargies 4 jours après une provocation intraveineuse avec expression 2W1S C. albicans. Ces changements se sont accompagnés d’une légère réduction de la charge fongique dans le cerveau. Cependant, comme les chercheurs n’ont pas pu éliminer sélectivement les cellules T CD4+ durales sans provoquer également une déplétion systémique, ils n’ont pas pu prouver de manière définitive que ces cellules étaient à elles seules responsables de la protection observée.
Conclusion
Les résultats suggèrent que les infections intestinales établissent des cellules T auxiliaires à longue durée de vie, spécifiques de l’antigène, qui se déplacent dans la dure-mère, formant une population de cellules mémoire au niveau de cette frontière du SNC après une provocation intestinale, mettant en évidence le rôle de l’axe intestin-cerveau (ACS) dans la régulation de l’immunité chez la souris. Une infection dans l’intestin pourrait conduire au développement d’une mémoire immunologique des micro-organismes intestinaux aux frontières du SNC, car les cellules immunitaires intestinales peuvent ensemencer la dure-mère et, dans certaines expériences, ont également été détectées dans le tissu cérébral extravasculaire. La communication intestin-SNC pourrait donc contribuer à la défense du SNC contre les agents pathogènes en circulation, bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour établir la contribution spécifique des cellules T CD4+ durales et si le mécanisme fonctionne de manière similaire chez l’homme.
