Dans nos os, des cellules spécialisées appelées ostéoblastes sont responsables de la constitution de la substance osseuse. Une équipe de chercheurs dirigée par des scientifiques du DKFZ-Hector Cancer Institute du University Medical Center Mannheim et du University Medical Center Hamburg Eppendorf a maintenant identifié une enzyme qui contrôle l’activité des ostéoblastes. Un agent qui inhibe l’activité de cette enzyme a réduit la perte osseuse liée au cancer et le nombre de métastases osseuses dans le myélome multiple et dans des modèles de cancer du poumon et du sein chez la souris.
Les os semblent être durables et solides. Mais les apparences sont trompeuses : en effet, le tissu osseux est en perpétuel remodelage. Les ostéoclastes qui dégradent les os et les ostéoblastes qui construisent les os assurent un bon équilibre dans l’organisme sain.
Mais cet équilibre est parfois perturbé : dans l’ostéoporose, la résorption osseuse prend le relais, de sorte que des fractures et des déformations peuvent survenir. Les métastases osseuses, qui surviennent au cours de nombreux cancers, sont également souvent causées par des processus de résorption osseuse. Cela est également vrai pour le myélome multiple, qui prend naissance et se propage dans la moelle osseuse.
Une fois qu’elles ont pénétré dans l’os, de nombreuses cellules cancéreuses sécrètent des substances qui suppriment la formation osseuse par les ostéoblastes. Les patients souffrent souvent beaucoup de métastases osseuses douloureuses et des fractures surviennent fréquemment. »
Sonja Loges, DKFZ-Hector Cancer Institute, University Medical Center Mannheim
Jusqu’à présent, il existe des médicaments qui inhibent la résorption osseuse par les ostéoclastes. Cependant, Loges et sa collègue Isabel Ben Batalla pensent que les agents qui favorisent la formation osseuse par les ostéoblastes sont également médicalement nécessaires. Pour identifier de telles substances, les chercheurs ont d’abord dû découvrir quelles voies de signalisation contrôlent l’activité des ostéoblastes.
Dans cette enquête, l’équipe a identifié dans les ostéoblastes de souris les deux enzymes MERTK et Typo3, appelées récepteurs tyrosine kinases, qui régulent la production osseuse. La fonction des deux enzymes a été étudiée chez des souris dont l’un ou l’autre récepteur tyrosine kinase était génétiquement désactivé. Le résultat : Si MERTK était inactivé, la masse osseuse des animaux augmentait. Sans Typo3, en revanche, il a diminué.
Ce résultat était une indication que l’activité de MERTK dans les ostéoblastes pourrait également contribuer à l’inhibition de la formation osseuse liée au cancer.
L’inhibiteur de MERTK stimule la formation osseuse
L’agent à petite molécule R992 inhibe l’activité MERTK. « Le R992 nous a donné un outil pour tester si l’inhibition de MERTK pouvait ralentir la perte osseuse induite par le cancer », déclare Janik Engelmann, premier auteur de l’étude du University Medical Center Hamburg-Eppendorf et du DKFZ-Hector Cancer Institute. Lorsque des souris saines ont été traitées avec R992, leur nombre d’ostéoblastes a augmenté et la masse osseuse des animaux a augmenté. Le traitement au R992 a également réduit la perte osseuse et le nombre de métastases osseuses dans des modèles murins atteints de myélome, de cancer du poumon et de lignées cellulaires de cancer du sein.
L’agent R992 n’est pas approuvé comme médicament. Pour étudier potentiellement les effets du blocage de MERTK chez les patients, l’équipe de Sonja Loges au Centre allemand de recherche sur le cancer développe actuellement un anticorps qui bloque spécifiquement la fonction de MERTK. « Les métastases osseuses affectent un grand nombre de patients atteints de cancer. L’ostéoporose est également une maladie courante. Un médicament qui neutralise la perte osseuse mortelle pourrait donc bénéficier à un grand nombre de personnes atteintes. Nous investissons donc dans de nouvelles recherches sur le rôle du MERTK en tant que cible thérapeutique dans perte osseuse pathologique. »
* Le centre de cancérologie DKFZ-Hector du centre médical universitaire de Mannheim est une coopération du centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), de la faculté de médecine de Mannheim de l’université de Heidelberg et de l’hôpital universitaire de Mannheim.
Janik Engelmann, Jennifer Zarrer, Victoria Gensch, Kristoffer Riecken, Nikolaus Berenbrok, The Vinh Luu, Antonia Beitzen-Heineke, Maria Elena Vargas-Delgado, Klaus Pantel, Carsten Bokemeyer, Somasekhar Bhamidipati, Ihab S. Darwish, Esteban Masuda, Tal Burstyn- Cohen, Emily J. Alberto, Sourav Ghosh, Carla Rothlin, Eric Hesse, Hanna Taipaleenmäki, Isabel Ben-Batalla, Sonja Loges : Régulation de l’homéostasie osseuse par Mertk et TYRO3
Nature Communications 2022 12 décembre ;13(1):7689., DOI : 10.1038/s41467-022-33938-x
Le Centre allemand de recherche sur le cancer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) avec ses plus de 3 000 employés est la plus grande institution de recherche biomédicale d’Allemagne. Plus de 1 300 scientifiques du DKFZ étudient comment le cancer se développe, identifient les facteurs de risque de cancer et recherchent de nouvelles stratégies pour empêcher les personnes de développer un cancer. Ils développent de nouvelles méthodes pour diagnostiquer plus précisément les tumeurs et traiter avec plus de succès les patients atteints de cancer. Le service d’information sur le cancer (KID) du DKFZ fournit aux patients, aux citoyens intéressés et aux experts des réponses individuelles à toutes les questions sur le cancer.
En collaboration avec des partenaires des hôpitaux universitaires, le DKFZ gère le Centre national des maladies tumorales (NCT) à Heidelberg et Dresde, et le Hopp Children’s Cancer Center KiTZ à Heidelberg. Dans le Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK), l’un des six centres allemands de recherche en santé, le DKFZ gère des centres translationnels dans sept universités partenaires. Les sites NCT et DKTK combinent une excellente médecine universitaire avec la recherche de haut niveau du DKFZ. Ils contribuent à l’effort de transfert d’approches prometteuses de la recherche sur le cancer vers la clinique et améliorent ainsi les chances des patients atteints de cancer.
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