La maladie d’Alzheimer (MA), le type de démence le plus courant, altère progressivement la mémoire, la concentration et la capacité d’apprendre de nouvelles choses et d’accomplir les activités quotidiennes. Bien que les scientifiques ne comprennent pas encore pleinement les causes des troubles cognitifs associés à la MA, un groupe de chercheurs du Baylor College of Medicine a découvert que l’interféron de type I (IFN), une molécule inflammatoire anormalement produite dans le cerveau de la MA, est un responsable de la mémoire et de la perte cognitive dans un modèle murin de la maladie. Surtout, le blocage de l’IFN a inversé ces déficits de mémoire et cognitifs dans le modèle animal.
L’équipe rapporte dans le journal Immunité que les souris AD qui ont été traitées pour bloquer les effets de l’IFN spécifiquement dans le cerveau ont récupéré de leurs déficits de mémoire et cognitifs, malgré des plaques β-amyloïdes persistantes, ce qui est une caractéristique des cerveaux humains atteints de la maladie d’Alzheimer et initie la progression vers la démence. L’étude souligne l’importance de l’inflammation dans le cerveau de la MA et fournit une meilleure compréhension des événements complexes impliqués dans le développement de cette maladie dévastatrice.
« La compréhension actuelle est que, en plus d’avoir des plaques β-amyloïdes et des enchevêtrements de protéines tau, le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer a une réponse inflammatoire marquée, qui pourrait être plus problématique que les plaques elles-mêmes », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr. Wei Cao. Elle a été professeure agrégée de génétique moléculaire et humaine et du Huffington Center on Aging à Baylor pendant le développement de ce projet. Elle est actuellement professeur d’anesthésiologie à UT Health-Houston.
Dans leur étude précédente, Cao et ses collègues ont découvert des preuves que certains types de plaques β-amyloïdes activent la microglie, des cellules immunitaires résidentes du cerveau, qui produisent ensuite de l’IFN. Cela déclenche à son tour une cascade de réactions inflammatoires qui conduisent à la perte des synapses, les jonctions entre les neurones à travers lesquelles ils communiquent. La perte de synapse est un élément clé de la neurodégénérescence et peut entraîner une perte de mémoire et éventuellement la démence. Ils ont trouvé des preuves de ce rôle crucial de l’IFN à la fois dans des modèles animaux et dans des échantillons de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont travaillé avec un modèle animal de la maladie d’Alzheimer, en particulier avec des souris âgées qui présentent une progression significative de la maladie, y compris un déclin de la mémoire et cognitif lorsqu’elles sont testées dans des tests de mémoire. Les chercheurs ont étudié l’effet de l’IFN sur la mémoire et la cognition en utilisant différentes approches telles que le blocage des anticorps thérapeutiques et les knockouts génétiques.
« Nous avons été intrigués par les découvertes frappantes de ces souris AD », a déclaré Cao. « Nous avons constaté que la voie de l’inflammation médiée par l’IFN est plutôt nocive pour les synapses, affectant la mémoire et les performances cognitives, et que, surtout, le blocage de la voie restaure ces capacités cognitives. »
Fait intéressant, l’équipe a également découvert que certaines microglies, mais pas toutes, étaient activées par l’IFN, tout comme d’autres cellules du cerveau, telles que les neurones, les astrocytes et les vaisseaux sanguins. « Nos résultats indiquent une autre couche de la complexité de l’activation de l’IFN dans des conditions de MA qui n’a pas été pleinement appréciée », a expliqué le premier auteur, le Dr Ethan Roy, chercheur postdoctoral au laboratoire Cao.
« Un autre aspect nouveau de ce travail est que nous avons trouvé différentes fonctions de signalisation IFN pour différents types de cellules dans le cerveau, en utilisant des stratégies génétiques », a déclaré Roy. « Le mécanisme complet de la perte synaptique nécessite des actions concertées de différentes cellules. »
Le groupe a également détecté moins de plaques amyloïdes lorsque les cellules neurales étaient incapables de répondre à l’IFN. « Les plaques amyloïdes déclenchent la production d’IFN, puis l’activation de l’IFN favorise davantage la formation de plaques. Malheureusement, cette boucle d’anticipation fonctionne dans la MA », a déclaré Cao.
« Nous sommes maintenant intéressés à étudier comment la signalisation IFN affecte les stades ultérieurs du développement de la MA et à explorer le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques qui ciblent les voies IFN pour ralentir le déclin cognitif chez les souris et, espérons-le, éventuellement chez les humains », a déclaré Cao.
