Une nouvelle étude publiée dans Ingénierie révèle que l'obakulactone (OL), un triterpénoïde tétracyclique naturel isolé de Cortex phellodendrialexerce un effet thérapeutique sur la polyarthrite rhumatoïde (PR) en favorisant la dégradation de l'acyl coenzyme A thioestérase 1 (ACOT1) via la voie ubiquitine-protéasome et en restaurant l'homéostasie des acides gras insaturés. La recherche clarifie le mécanisme moléculaire de l'OL dans l'intervention contre la PR et identifie ACOT1 comme une nouvelle cible potentielle pour le traitement de la PR, fournissant ainsi de nouvelles informations sur la reprogrammation du métabolisme des acides gras en tant que stratégie thérapeutique pour la PR.
Dans l'étude, les chercheurs ont établi un modèle complet de rat induit par l'adjuvant de Freund (CFA) et ont traité les rats avec de l'OL à des doses faibles (50 mg·kg⁻¹·d⁻¹), moyennes (100 mg·kg⁻¹·d⁻¹) et élevées (200 mg·kg⁻¹·d⁻¹) pendant 21 jours. Les résultats ont montré que l'OL atténuait de manière significative le gonflement des articulations chez les rats PR, rétablissait la structure normale du cartilage et de la synoviale et améliorait les changements pathologiques des organes immunitaires, notamment le thymus et la rate. OL a également supprimé l'expression anormalement élevée des lymphocytes T CD3⁺ et des macrophages CD68⁺ dans les tissus articulaires, a déplacé la polarisation des macrophages de la dominante proinflammatoire M1 (CD86) à la dominante anti-inflammatoire M2 (CD206) et a inhibé la différenciation des lymphocytes T CD4⁺ en cellules Th17. De plus, l'OL a réduit de manière dose-dépendante les taux sériques de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1β, l'IL-6, l'IL-17 et le TNF-α, ainsi que les marqueurs diagnostiques de la PR, notamment le RF, le CCP-Ab, la CRP et la MMP-3 chez les rats PR.
Le profilage multiomique, y compris la métabolomique, l'imagerie par spectrométrie de masse MALDI et la protéomique, a démontré que l'OL corrigeait la biosynthèse et le métabolisme dérégulés des acides gras insaturés (par exemple, l'acide arachidonique, l'acide linoléique et l'acide α-linolénique) chez les rats PR. In vitro les expériences ont confirmé que l'OL inhibait la prolifération des fibroblastes synoviaux (SF) de la PR, favorisait leur apoptose et supprimait la sécrétion de cytokines inflammatoires. Mécaniquement, des tests de déplacement thermique cellulaire, de thermophorèse à microéchelle et des expériences de résonance plasmonique de surface ont vérifié qu'ACOT1 est la cible directe de l'OL, avec une constante de dissociation (Kd) de (6,18 ± 0,26) μmol·L⁻¹ (analysé par thermophorèse à l'échelle microscopique (MST)) et de (6,34 ± 0,38) μmol·L⁻¹ (analysé par résonance plasmonique de surface (SPR)). L'OL a amélioré la dégradation protéasomale d'ACOT1 médiée par l'ubiquitination, réduisant ainsi l'expression de la stéaroyl-CoA désaturase-1 (SCD1) en aval, inhibant l'activation des voies de signalisation de la Janus kinase (JAK) – transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) et de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) – protéine kinase B (AKT), et finalement supprimant l'inflammation et la fibrose. dans les SF. D'autres expériences de sauvetage et études sur les inhibiteurs ont confirmé que l'OL exerce ses effets anti-inflammatoires, antiprolifératifs et pro-apoptotiques en ciblant ACOT1 pour réguler la voie de l'acide arachidonique et les voies de signalisation JAK-STAT/PI3K-AKT en aval.
La PR est une maladie auto-immune systémique chronique avec une prévalence mondiale d'environ 1 %, et les traitements actuels ont une efficacité limitée et des effets indésirables graves. Cette étude fournit des preuves expérimentales de l'OL en tant qu'agent thérapeutique potentiel pour la PR et souligne l'importance du ciblage de ACOT1 et de la régulation du métabolisme des acides gras insaturés dans le traitement de la PR, offrant ainsi une nouvelle direction pour le développement de nouveaux médicaments anti-PR.
