Une nouvelle étude codirigée par le professeur Valeriya Malysheva, chef de groupe au Centre VIB-UAntwerp de neurologie moléculaire, a été publiée dans Génétique naturelle. Les travaux révèlent comment l’organisation tridimensionnelle de l’ADN dans des cellules immunitaires rares peut aider à expliquer le risque génétique de la maladie de Crohn et d’autres maladies auto-immunes.
Plutôt que de considérer le génome comme une simple séquence linéaire, l’étude se concentre sur la façon dont l’ADN se replie dans l’espace à l’intérieur de nos cellules, mettant en contact physique des régions régulatrices distantes avec les gènes qu’elles contrôlent. Cette architecture 3D est cruciale pour la régulation des gènes, et sa compréhension peut aider à expliquer comment les variantes génétiques associées à la maladie exercent leurs effets.
Dans la nouvelle étude, une équipe de recherche mondiale se concentre sur un type spécifique de cellules lymphoïdes innées (ILC3), une population rare de cellules immunitaires impliquées dans l’inflammation et la réparation des tissus barrières tels que l’intestin. Bien que ces cellules soient de plus en plus impliquées dans les maladies auto-immunes, elles restent difficiles à étudier au niveau de la régulation du génome en raison de leur rareté.
Ce problème est désormais résolu grâce à l’utilisation du Capture Hi-C miniaturisé, une méthode développée par le professeur Valeriya Malysheva (VIB-UAntwerp), au cours de ses travaux postdoctoraux au Laboratoire des sciences médicales MRC au Royaume-Uni. L’approche permet de cartographier les interactions de l’ADN à longue distance dans des populations de cellules rares en utilisant beaucoup moins de cellules que ne l’exigent les méthodes conventionnelles. Appliqué aux ILC3, il a permis à l’équipe de relier les variantes génétiques associées à la maladie dans les régions régulatrices de l’ADN aux gènes qu’elles sont les plus susceptibles d’affecter.
Grâce à cette stratégie, les chercheurs ont identifié plus de 100 gènes dans les ILC3 susceptibles d’être influencés par des variantes régulatrices associées au risque de maladie de Crohn. Environ la moitié étaient déjà des acteurs connus de la maladie, tandis que les autres n’y étaient jamais associés auparavant.
Une découverte particulièrement frappante a été l’implication de CLN3, un gène surtout connu pour son rôle dans la maladie neurodégénérative de Batten. Dans des expériences de suivi, nous avons montré que ce gène influence directement la manière dont les cellules produisent des signaux inflammatoires, révélant ainsi son rôle inattendu dans le système immunitaire. Ce résultat démontre la puissance des approches intégratives à l’échelle du génome pour découvrir des connexions inattendues, notamment celles entre les systèmes nerveux et immunitaire.
Prof. Valeriya Malysheva, chef de groupe, Centre VIB-UAntwerp de neurologie moléculaire
