La tuberculose (TB) est la maladie infectieuse la plus meurtrière du monde – et l'une des plus difficiles à guérir. Le traitement standard nécessite un cocktail de plusieurs médicaments sur au moins six mois, et un patient sur cinq a un type de tuberculose qui résiste à ces médicaments de première ligne. Maintenant, une nouvelle étude propose une puissante méthode assistée par l'IA pour découvrir exactement comment les médicaments TB tuent les bactéries, ouvrant la porte à des combinaisons de traitement plus intelligentes qui pourraient fonctionner plus rapidement.
Le développement d'un traitement plus efficace et plus court et plus court est une priorité mondiale. « Nous avons besoin d'un meilleur régime multidrogue: trois à cinq nouveaux médicaments qui fonctionnent même pour ce qui est actuellement résistant aux médicaments », explique Bree Aldridge, auteur principal de l'étude et professeur de biologie moléculaire et microbiologie à la Tufts University School of Medicine et professeur en génie biomédical à la Tufts University School of Engineering. Mais le progrès a été lent, en partie, parce que les scientifiques manquaient d'outils pour voir précisément comment fonctionnent les médicaments et donc comment ils pourraient mieux travailler ensemble pour attaquer les bactéries TB.
« La tuberculose a probablement plusieurs talons d'Achille que nous pourrions frapper en même temps », explique Aldridge, qui est également directrice associée du Stuart B. Levy Center for Integrated Management of Antimicrobien Resistance chez Tufts. « Mais il est étonnamment difficile de comprendre exactement comment un médicament tue sa cellule cible. » C'est comme entrer dans une pièce et espionner des visages meurtrie, une chaise renversée et une lampe brisée; Vous pouvez dire qu'un combat s'est produit mais pas qui a commencé ou comment il s'est déroulé. De la même manière, les scientifiques peuvent dire quand un médicament a tué des cellules cibles mais souvent pas la chaîne exacte des événements moléculaires, AKA, «Mécanisme de mort».
Aldridge et ses collaborateurs de la Tufts University School of Medicine et d'autres institutions ont maintenant trouvé un moyen de comprendre ce mécanisme. Dans une nouvelle étude dans Systèmes cellulairesils ont démontré comment leur nouvel outil assisté par l'IA – a appelé DeCiphaer (décodage des informations intermodales sur les pharmacologies via des autoencoders) – peut révéler, en détail moléculaire, comment les médicaments de tuberculose potentiels tuent les bactéries.
L'outil s'appuie sur les recherches antérieures de l'équipe qui ont capturé des images haute résolution de bactéries TB à leur mort pendant le traitement. Ces instantanés révèlent des indices – par exemple, les changements dans la forme des cellules bactériennes ou la structure interne – utilisées par le mode d'attaque d'un médicament. Les scientifiques utilisent ce « profilage morphologique » comme une sorte d'investigation de scène de crime pour les cellules: ils dose des bactéries TB avec un nouveau médicament, les congelaient au moment de la mort et comparent les dommages cellulaires résultants avec les modèles observés à partir d'antibiotiques connus.
Si vous traitez les bactéries TB avec un nouveau médicament et que cela va de la même manière que pour d'autres médicaments qui détruisent la paroi cellulaire, vous pouvez supposer qu'il détruit également la paroi cellulaire. «
Bree Aldridge, auteur principal de l'étude
En utilisant l'IA, l'équipe est maintenant allée plus loin, reliant ces indices visuels sur des lectures détaillées de l'activité des gènes bactériens, appelés profils de transcription. Les chercheurs ont formé un modèle pour repérer les changements moléculaires, tels que les gènes bactériens qui s'allument ou désactivés, se produisent parallèlement à des changements visuels spécifiques.
« Avant, nous ne pouvions dire qu'à peu près comment un médicament a tué une tuberculose en utilisant le profilage morphologique. Maintenant, nous pouvons apporter des informations plus exactes sur l'impact des médicaments sur les cellules et pourquoi les bactéries meurent », explique Aldridge. Par exemple, en testant DeCiphaer, elle dit que l'équipe a constaté qu'un médicament TB en développement clinique n'a pas fonctionné comme prévu.
« Sur la base de composés existants similaires, nous avions supposé que le médicament travaillait en détruisant la paroi cellulaire », dit-elle. « Mais il tue en fait les bactéries TB en altérant la chaîne respiratoire et la capacité des cellules à faire de l'énergie. »
Parce que l'outil d'IA peut prédire l'impact moléculaire d'un médicament à partir d'images seules – ce qui est beaucoup moins cher que d'utiliser le séquençage d'ARN – il peut révéler plus rapidement comment les traitements de TB potentiels fonctionnent dans différentes conditions de croissance, les souches génétiques ou les combinaisons de médicaments.
« Nous prévoyons de continuer à l'utiliser dans les études de combinaison de médicaments de notre propre laboratoire et espérons qu'elle soutiendra les collaborations dans le monde entier pour accélérer le développement de nouveaux médicaments TB », explique Aldridge. Bien que le besoin soit particulièrement urgent pour la tuberculose, elle ajoute que l'approche de DeCiphaer pourrait également être appliquée à d'autres maladies infectieuses et au cancer.
William C. Johnson, un doctorat. Étudiant en microbiologie moléculaire à la Tufts Graduate School of Biomedical Sciences, est le premier auteur. La recherche rapportée dans cet article a été soutenue en partie par la Fondation Gates et par les National Institutes of Health sous le numéro de récompense T32AI007422. Des informations complètes sur les auteurs, les bailleurs de fonds, la méthodologie, les limitations et les conflits d'intérêts sont disponibles dans l'article publié. Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des bailleurs de fonds.
