Une équipe de chercheurs de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) a découvert que la molécule lysyl oxydase (LOX) joue un certain nombre de rôles importants dans la promotion de la fibrose cutanée et organique dans la sclérodermie, un trouble du tissu conjonctif. Les chercheurs ont également montré que LOX peut être utile pour évaluer le fonctionnement d’un traitement antifibrotique, suggérant qu’il pourrait avoir un potentiel en tant que biomarqueur de la progression ou de la régression de la fibrose.
L’équipe était dirigée par Carol Feghali-Bostwick, Ph.D., chercheuse renommée sur la fibrose, titulaire de la chaire SmartState et Kitty Trask Holt pour la sclérodermie et professeur au département de médecine du MUSC, et l’étudiante diplômée Xinh Xinh Nguyen. Ils rapportent leurs conclusions dans un article publié en ligne avant impression dans le American Journal of Physiology Physiologie cellulaire et moléculaire pulmonaire.
La sclérodermie est une maladie du tissu conjonctif qui provoque une fibrose, ou un épaississement, d’organes tels que les poumons, les reins et le cœur, ainsi que la peau. Dans la fibrose, l’excès de tissu conjonctif s’accumule progressivement autour des cellules des organes, les faisant perdre leur fonction et éventuellement échouer. Historiquement, le seul traitement disponible pour ces patients est la transplantation pulmonaire, qui est très invasive et n’empêche pas la fibrose de progresser dans d’autres organes. Récemment, la Food and Drug Administration a approuvé deux nouveaux médicaments pour la fibrose pulmonaire, mais leur utilité est limitée chez les patients atteints de sclérodermie.
Ces médicaments ne font que ralentir la progression de la maladie. Ils ne l’arrêtent pas. Ils ne l’inversent pas. De nouvelles cibles pharmaceutiques sont nécessaires de toute urgence. «
Carol Feghali-Bostwick, Ph.D., chaire SmartState et Kitty Trask Holt pour la sclérodermie et professeur au département de médecine du MUSC
Dans l’étude, Feghali-Bostwick et Nguyen ont évalué si LOX pourrait être une telle cible. Ils ont pu montrer que LOX joue des rôles multiples, connus sous le nom de «moonlighting», dans le développement et la progression de la fibrose dans la sclérodermie. Ils l’ont fait en utilisant un modèle préclinique de fibrose pulmonaire, des cellules dérivées d’échantillons de tissus pulmonaires et cutanés de patients atteints de sclérodermie, et des noyaux de tissus pulmonaires et cutanés humains. Ces noyaux imitent de manière plus réaliste les conditions physiologiques des tissus humains vivants que la simple croissance de cellules dans une boîte de Pétri.
Leurs découvertes sont importantes car des recherches antérieures avaient seulement montré que LOX augmente la fibrose en réticulant le tissu conjonctif. L’équipe MUSC a démontré que LOX joue un rôle supplémentaire dans la progression de la fibrose en stimulant la production excessive de tissu conjonctif et en augmentant l’interleukine 6 (IL-6), une molécule inflammatoire.
L’équipe de recherche a montré que l’expression de LOX augmentait de 2,8 fois 10 jours après le début de la fibrose pulmonaire dans le modèle préclinique. L’équipe de recherche a également montré que les niveaux et l’activité LOX étaient diminués dans le modèle de fibrose pulmonaire, presque aux niveaux de base observés chez le témoin, après l’administration d’un peptide antifibrotique (E4) qui va bientôt entrer dans un essai clinique de phase 1. Ces résultats suggèrent que la mesure de l’activité LOX dans le sang pourrait être un biomarqueur prometteur pour surveiller la réponse au traitement chez les patients atteints de sclérodermie et d’autres maladies fibrotiques.
« LOX a un rôle direct dans la fibrose, et mesurer les niveaux de LOX circulants est utile pour surveiller la réponse aux thérapies antifibrotiques », a déclaré Nguyen, qui est un stagiaire de recherche translationnelle TL1. Le programme de formation à la recherche translationnelle TL1, dont Feghali-Bostwick est le directeur associé, est financé par le South Carolina Clinical & Translational Research Institute.
Feghali-Bostwick a réitéré l’importance d’un tel biomarqueur de la fibrose.
«C’est excitant que LOX soit un biomarqueur qui augmente lorsque nous induisons une fibrose pulmonaire chez les souris et diminue lorsque nous améliorons la fibrose», a-t-elle déclaré. « Avoir un bon biomarqueur de la fibrose serait inestimable car cela nous permettrait de surveiller la réponse au traitement chez les patients. »
L’équipe MUSC étudie actuellement comment le peptide E4 réduit la fibrose, non seulement dans la peau et les poumons, mais également dans d’autres organes. La fibrose est le stade terminal de nombreuses maladies fibroprolifératives qui entraînent des lésions organiques. Ceux-ci incluent la cirrhose, la dégénérescence maculaire et les maladies cardiovasculaires. Si le peptide E4 s’avère efficace pour réduire la fibrose dans les organes au-delà des poumons et de la peau, il pourrait également avoir un potentiel de traitement antifibrotique chez ces patients.
Ce projet de recherche a été lancé par Tetsuya Nishimoto, Ph.D., stagiaire postdoctoral au laboratoire Feghali-Bostwick qui, en 2016, est décédée de façon inattendue. Grâce aux efforts de Nguyen, le laboratoire Feghali-Bostwick a pu voir son projet jusqu’au bout.
La source:
Université médicale de Caroline du Sud
