Pour tester de nouveaux traitements contre l’AVC, une équipe de recherche de la Keck School of Medicine de l’USC développe un système plus rigoureux pour mener des recherches précliniques qui pourraient conduire à des essais cliniques plus réussis.
Il est bien trop courant que des médicaments potentiels puissent sembler extrêmement prometteurs lors d’essais précliniques en laboratoire, mais échouer lorsqu’il s’agit de traiter efficacement les humains. Pour mieux traduire les résultats de laboratoire prometteurs en nouveaux traitements efficaces, une équipe de chercheurs de la Keck School of Medicine de l’USC, soutenue par les National Institutes of Health, a développé et testé un nouveau système innovant pour mener des recherches précliniques sur six nouveaux potentiels. traitements de l’AVC, identifiant le candidat le plus solide pour une étude plus approfondie.
Nous disposons désormais d’un système de recherche préclinique réalisable pour trouver des thérapies prometteuses contre l’AVC avec de plus grandes chances de succès dans les essais cliniques.
Walter J. Koroshetz, MD, directeur de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS) du NIH
Plutôt que de s’appuyer sur un seul laboratoire dirigé par un seul chercheur pour tester un nouveau médicament potentiel, Patrick D. Lyden, MD, professeur de physiologie, neurosciences et neurologie à la Keck School of Medicine de l’USC, a coordonné les efforts d’un réseau de laboratoires. mener des recherches précliniques sur les traitements potentiels de l’AVC combinés à la thrombectomie intravasculaire. Un organisme central de coordination de la Keck School of Medicine a développé des protocoles détaillés que les laboratoires doivent suivre afin de garantir des niveaux de rigueur scientifique plus élevés que les modèles de tests précliniques traditionnels.
« Pendant des années, nous avons d’abord testé des médicaments sur des animaux, mais nous nous trompons souvent », a déclaré Lyden, auteur principal d’une étude sur ce réseau et les recherches qu’il a menées, qui vient d’être publiée dans Médecine translationnelle scientifique. « Notre objectif principal avec cette recherche était de montrer qu’il existe une meilleure façon de réaliser des tests précliniques et que c’est une façon d’obtenir de meilleurs résultats pouvant être reproduits. »
De meilleurs modèles, plus de rigueur
Le réseau, baptisé Stroke Preclinical Assessment Network, ou SPAN, comprenait six laboratoires répartis dans différents endroits aux États-Unis. L’équipe de la Keck School of Medicine n’était directement impliquée dans aucun des tests. Lyden et son équipe ont développé les protocoles et les procédures que le réseau devait suivre ; s’est occupé de la préparation et de la distribution des médicaments à l’étude ; collecté et analysé toutes les données sur les résultats ; et créé un système unique de test en aveugle pour éviter les biais.
Une innovation essentielle que l’équipe a instituée, en plus d’augmenter le nombre de laboratoires impliqués, a consisté à utiliser des modèles animaux qui ressemblent à des patients typiques victimes d’un AVC. Au lieu de tester les médicaments principalement sur de jeunes souris et rats mâles, comme le dit Lyden, c’est souvent le cas dans la recherche préclinique, les chercheurs ont également inclus des souris plus âgées, des souris souffrant d’obésité ou d’hyperglycémie induite par l’alimentation et des rats spontanément hypertendus. Les rongeurs étaient également répartis à parts égales entre mâles et femelles.
L’équipe de Lyden a également développé de nouvelles façons d’intégrer plus de rigueur scientifique dans les tests précliniques, en normalisant les pratiques de randomisation et de mise en aveugle entre les différents laboratoires.
Tous les animaux de SPAN ont été enregistrés à l’USC par les laboratoires de recherche à l’aide d’une base de données en ligne. Les animaux ont été assignés au traitement au hasard par l’équipe de l’USC, puis traités au laboratoire de recherche approprié. Lorsqu’il a fallu rendre l’étude aveugle, l’équipe de l’USC a transformé toutes les substances en poudres d’apparence identique, leur a attribué des numéros comme seule identification et les a expédiées aux différents laboratoires. L’un des six traitements impliquait un dispositif médical qui ne pouvait être dissimulé.
« Nous avons montré qu’il est possible d’améliorer la rigueur scientifique des tests précliniques et comment cela peut être réalisé », a déclaré Lyden. « Si la recherche est effectuée sans autant de rigueur que possible, c’est une perte de temps, d’argent des contribuables et de vies animales. »
Un candidat possible
L’équipe centrale de coordination de la Keck School of Medicine a également utilisé une nouvelle méthode statistique pour évaluer les six traitements à quatre moments du processus. Alors que toutes les substances avaient été sélectionnées pour être incluses sur la base de recherches antérieures prometteuses en tant que traitement de l’AVC, l’équipe de l’USC a analysé l’efficacité de chacune des substances à ces quatre points en soumettant les animaux à une série de tests fonctionnels. Sur la base des résultats de ces tests, les substances qui ne se sont pas révélées suffisamment efficaces ont été abandonnées. Grâce à cette nouvelle méthode statistique, trois substances ont été abandonnées après la deuxième évaluation et deux autres après la troisième. Une seule substance, l’acide urique, s’est montrée efficace au cours des quatre phases d’analyse.
Bien que l’acide urique ait semblé prometteur dans l’essai SPAN utilisant le critère d’évaluation principal, il n’y a eu aucun signe de bénéfice en utilisant les autres critères d’évaluation secondaires. Par conséquent, les enquêteurs de SPAN recommandent des études animales supplémentaires sur l’acide urique avant de recommander des essais cliniques chez des patients victimes d’un AVC humain.
« L’étude a agi comme nous l’avions prévu en éliminant séquentiellement les médicaments inutiles jusqu’à ce qu’il ne nous reste qu’un seul », a déclaré Lyden. « Nous pensons que l’acide urique, sur la base de cette évaluation, devrait être étudié plus en détail. »