Dans une étude récente publiée comme manuscrit accepté dans la revue Maladies infectieuses cliniquesdes chercheurs de l’Université de l’Oklahoma ont décrit trois médicaments ayant une activité antivirale contre le virus monkeypox (MPXV).
Le monkeypox humain (hMPX) est une zoonose causée par le MPXV, un virus à ADN double brin (ds) du genre Orthopoxvirus. Le premier cas de hMPX a été signalé en 1970 en République démocratique du Congo. De multiples épidémies se sont produites en Afrique occidentale et centrale, avec des épidémies occasionnelles en Amérique du Nord et en Europe.
Des recherches génomiques ont révélé l’existence de deux clades de MPXV : les clades du bassin du Congo (CB) et de l’Afrique de l’Ouest (WA). La prise en charge des infections à MPXV a été principalement des soins de soutien ; cependant, les médicaments antiviraux tels que le brincidofovir et le tecovirimat ont ouvert de nouvelles voies thérapeutiques.
Plus de 25 000 cas confirmés de hMPX ont été identifiés dans 83 pays jusqu’au 2 août 2022. Des preuves préliminaires indiquent que le clade WA est associé à l’épidémie en cours. La plupart des cas ont été signalés au Royaume-Uni (RU), en Allemagne et en Espagne. Dans la présente revue, les chercheurs ont décrit trois médicaments antiviraux : le brincidofovir (BCV), le tecovirimat (ST-246) et le cidofovir (CDV), agissant contre le MPXV.
Étude : Antiviraux ayant une activité contre la variole du singe : une revue à orientation clinique. Crédit d’image : NIAID
Sommaire
Cidofovir
Le CDV est un promédicament et phosphorylé lors de l’entrée dans la cellule par les enzymes de l’hôte en CDV-diphosphate actif (CDV-pp). Le médicament actif s’incorpore dans le brin d’ADN (viral) en croissance pendant la réplication et ralentit la synthèse de l’ADN. La résistance CDV a également été caractérisée. Les souches résistantes au CDV sont moins virulentes que les souches de type sauvage, ce qui implique que la résistance au CDV se développe lentement et se fait aux dépens de l’aptitude virale.
Les données pharmacocinétiques suggèrent que le médicament a une faible absorption orale et est disponible sous forme de perfusions intraveineuses. L’efficacité du CDV a été évaluée dans plusieurs modèles animaux. La plupart des études ont évalué l’utilisation du CDV au moment ou peu de temps après l’exposition virale, et on ne sait toujours pas comment les découvertes animales sont en corrélation avec la chronologie de l’infection humaine.
Le CDV a été utilisé chez l’homme pour traiter des infections par des poxvirus. Des rapports de cas ont révélé l’utilisation du CDV par voie intraveineuse dans une approche à plusieurs volets pour le cowpox oculaire. Son utilisation combinée avec le ST-246 a été documentée chez un patient atteint d’eczéma vaccinatum. Le CDV topique a été utilisé chez les enfants et les adultes pour traiter le molluscum contagiosum. En règle générale, les lésions deviennent extrêmement enflammées après l’application de CDV mais disparaissent de façon spectaculaire.
Brincidofovir
Le BCV, un analogue du CDV conjugué aux lipides, a été approuvé pour le traitement de la variole en 2021. Le BCV, comme le CDV, présente une large activité contre les virus à ADNdb. Contrairement au CDV, le BCV pénètre facilement dans les cellules hôtes en raison de sa nature lipophile. Le BCV est hydrolysé en CDV par des phospholipases et phosphorylé en sa forme active (CDV-pp).
Des niveaux plus élevés de CDV-pp sont notés après l’administration de BCV, compte tenu de sa plus grande efficacité à traverser les membranes cellulaires. Une résistance croisée au CDV et au BCV est possible. Des études préliminaires chez l’homme ont rapporté l’absorption du BCV oral à jeun, avec des niveaux maximaux inférieurs de CDV plasmatique. En outre, une pénétration plus élevée du BCV dans la rate, le foie et les poumons a été observée.
Le modèle du chien de prairie pour le MPXV a une évolution de l’infection similaire à celle chez l’homme. Chez ces chiens, le BCV a amélioré la survie lorsqu’il a été administré peu de temps après l’exposition au MPXV, ce qui indique qu’un traitement précoce est essentiel pour l’efficacité.
Técovirimat
Le ST-246 a été approuvé pour le traitement de la variole en 2018. Le médicament agit contre les orthopoxvirus mais pas contre les autres virus à ADNdb. ST-246 cible le gène codant pour p37, une protéine membranaire conservée impliquée dans la formation du virus à enveloppe extracellulaire. Le ST-246 n’inhibe pas la synthèse des protéines/ADN ni la formation du virus mature.
La résistance aux médicaments pourrait se produire par un seul changement d’acide aminé, bien que l’on ne sache pas si ce changement génétique dans p37 entraîne un désavantage de fitness pour les orthopoxvirus. ST-246 a démontré une activité contre les souches de virus de la vaccine résistantes au CDV ; en outre, il n’y a aucune preuve de résistance croisée au ST-246 et au CDV/BCV.
Le ST-246 est disponible en formulations orales et intraveineuses. Il a une absorption supérieure lorsqu’il est administré à l’état nourri. Il a été efficace contre le MPXV chez les macaques et les chiens de prairie. L’administration de ST-246 dans les 72 heures suivant l’exposition au poxvirus a été efficace pour réduire la gravité des lésions et prévenir la mortalité dans différents modèles animaux.
La co-administration de ST-246 et de BCV entraîne une activité synergique. Par exemple, chez les souris infectées par la cowpox, la thérapie combinée était associée à une mortalité plus faible par rapport au traitement avec des médicaments individuels. Le ST-246 a été utilisé pour le traitement des orthopoxvirus chez certains humains, y compris pour le traitement du MPXV dans deux cas.
Chez l’un des patients, le cours oral a été commencé cinq jours après le début de l’éruption cutanée pendant deux semaines. Le patient s’est complètement rétabli sans aucune complication et a obtenu son congé. Les informations détaillées sur l’autre patient sont limitées, sauf pour la récupération complète.
Remarque finale
En résumé, le CDV, le BCV et le ST-246 présentent une activité contre le MPXV. Le CDV et le BCV inhibent la réplication de l’ADN et présentent une large activité contre différents virus à ADNdb. En revanche, le ST-246 est beaucoup plus spécifique des orthopoxvirus et empêche la formation du virus enveloppé, essentiel à la transmission cellule-cellule.
Dans l’ensemble, le ST-246 et le BCV pourraient être des candidats thérapeutiques prometteurs sur la base de leurs profils de tolérance. D’autres études sont nécessaires pour identifier les personnes à risque plus élevé de MPXV et de complications associées et pour déterminer le moment et la durée optimaux d’initiation du traitement.
