Dans le but d’améliorer l’efficacité de la thérapie cellulaire par récepteur d’antigène chimérique T (CAR-T) contre le carcinome hépatocellulaire (CHC), une étude récente a identifié le rôle central de l’expression de CD39 dans la modulation de la fonction des cellules CAR-T. La recherche, menée par une équipe de scientifiques, a étudié l’impact de la modulation CD39 sur les cellules CAR-T, en émettant l’hypothèse que des niveaux optimaux de CD39 pourraient stimuler le potentiel thérapeutique de ces cellules contre le CHC. L'étude a utilisé une combinaison d'expériences in vitro et in vivo, y compris l'utilisation d'un modèle de souris HCC sous-cutané, pour démontrer que les cellules CAR-T présentant des niveaux d'expression modérés de CD39 présentaient une activité antitumorale supérieure à celles présentant des niveaux de CD39 élevés ou faibles. En outre, l'étude a exploré l'utilisation de mdivi-1, un inhibiteur de petites molécules, pour moduler l'expression de CD39, révélant un effet synergique lorsqu'il est combiné avec l'inactivation de CD39 qui améliore considérablement la réponse antitumorale.
L'étude a commencé par l'isolement et la culture de lymphocytes T humains primaires, qui ont ensuite été transduits avec un vecteur lentiviral codant pour la construction CD39 CAR. Les chercheurs ont ensuite systématiquement évalué la cytotoxicité, la prolifération et la sécrétion de cytokines de ces cellules CAR-T modifiées dans diverses conditions. Notamment, l’étude a révélé que la réduction de l’expression de CD39 via l’inactivation du shRNA altère la cytotoxicité et la prolifération des cellules CAR-T, mais réduit également l’apoptose, suggérant un rôle complexe du CD39 dans la fonction des cellules CAR-T. À l’inverse, le traitement des cellules CAR-T avec mdivi-1 a augmenté la fréquence des cellules à expression intermédiaire de CD39 et a amélioré la sécrétion, la prolifération et la cytotoxicité des cytokines, bien qu’au prix d’un épuisement et d’une apoptose accrus.
Les chercheurs ont en outre exploré le potentiel synergique de la combinaison de mdivi-1 avec l’inactivation de CD39 dans les cellules CAR-T, démontrant que cette approche pourrait augmenter de manière significative l’activité antitumorale des cellules CAR-T dans un modèle organoïde HCC. La stratégie combinée a conduit à une infiltration accrue de cellules CAR-T CD39int et à une sécrétion accrue d'IFN-γ, indiquant une réponse antitumorale plus efficace. Ceci a été en outre validé dans un modèle murin de xénogreffe HCC, où la combinaison de cellules shCD39-CAR-T avec mdivi-1 a entraîné une croissance tumorale plus lente et une plus grande infiltration tumorale par les cellules CAR-T CD39int par rapport aux autres groupes de traitement.
Les résultats de cette étude offrent des informations précieuses sur le rôle du CD39 dans la thérapie cellulaire CAR-T pour le CHC. En démontrant qu'une expression modérée de CD39 est associée à un fonctionnement optimal des cellules CAR-T, la recherche fournit une justification pour le développement de stratégies visant à affiner les niveaux de CD39 dans les cellules CAR-T afin d'améliorer leur efficacité contre le CHC. L'étude met également en valeur le potentiel de l'utilisation de modulateurs de petites molécules comme mdivi-1 pour améliorer la fonction des cellules CAR-T, offrant ainsi une voie prometteuse pour améliorer l'immunothérapie cellulaire du CHC. Malgré les résultats prometteurs de l'étude, les auteurs reconnaissent la nécessité de poursuivre les recherches pour bien comprendre les mécanismes en jeu et traduire ces résultats en applications cliniques.
