Le bon fonctionnement des cellules repose en grande partie sur la capacité à contrôler finement l'expression des gènes, un processus complexe par lequel l'information contenue dans l'ADN est copiée en ARN pour finalement donner naissance à toutes les protéines et à la plupart des molécules régulatrices de la cellule. Si l'ADN peut être imaginé comme un manuel technique dense, l'expression des gènes est la méthode par laquelle la cellule en extrait des informations utiles.
Des chercheurs de l'Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) de Gênes et du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) de Grenoble ont montré comment ce processus peut être modulé à l'aide de petites molécules. Cette étude jette les bases de l'identification future de médicaments potentiels agissant directement sur les mutations ou modifications génétiques qui altèrent le processus d'expression des gènes, ciblant ainsi l'apparition de tumeurs ou de maladies génétiques.
L'étude, publiée dans Nature Communications, a été coordonnée par Marco De Vivo, chercheur principal du laboratoire de modélisation moléculaire et de découverte de médicaments et directeur associé du calcul à l'IIT de Gênes, et par Marco Marcia, chef de groupe à l'EMBL de Grenoble. Les résultats ont été obtenus en intégrant l'expertise de l'EMBL et du Partenariat pour la biologie structurale en biochimie, biophysique et biologie structurale, et en utilisant la ligne de lumière automatisée MASSIF-1 exploitée conjointement par l'EMBL et l'European Radiation Synchrotron Facility (ESRF) pour fournir des photographies aux rayons X du processus. Ceci a été combiné avec l'expertise en simulation informatique de l'IIT, ce qui a permis l'étude des interactions physico-chimiques des molécules impliquées.
L'étude s'est concentrée sur l'épissage, l'un des principaux niveaux de contrôle dans le processus d'expression des gènes. L'épissage, comme son nom l'indique, est un processus par lequel les machines moléculaires de la cellule « coupent et collent » des séquences spécifiques d'ARN pour créer des versions fonctionnelles. Ces versions d'ARN « matures » remplissent ensuite diverses fonctions dans la cellule, notamment en agissant comme un ensemble d'instructions pour produire des protéines, ou directement comme régulateurs de divers processus cellulaires.
L'étude du processus d'épissage de l'ARN est très complexe en raison des réactions chimiques et des acteurs moléculaires impliqués, tels que l'ARN, les protéines, les ions et les molécules d'eau. Grâce aux techniques modernes de simulation moléculaire, nous avons acquis une compréhension détaillée de ce qui se passe et de la manière d'intervenir pour moduler l'épissage. Notre étude nous a déjà permis de synthétiser de nouvelles molécules de type médicament capables de moduler l'épissage d'une manière nouvelle, spécifique et très efficace. »
Marco De Vivo, chercheur principal du laboratoire de modélisation moléculaire et de découverte de médicaments et directeur associé du calcul à l'IIT de Gênes
En effet, les chercheurs de l'IIT et de l'EMBL, avec le soutien d'EMBLEM – la branche transfert de technologie et de connaissances de l'EMBL – et du bureau des brevets de l'IIT, ont également déposé récemment un brevet décrivant de nouveaux composés chimiques agissant comme modulateurs d'épissage. À l'avenir, en améliorant encore ces composés, il pourrait devenir possible de réguler la production de protéines spécifiques liées à des gènes défectueux ou mutés.
« Visualiser la modulation de l'épissage au niveau quasi atomique est époustouflant. Cela nous permet de contrôler l'une des réactions les plus fondamentales de la vie. À l'avenir, nous consoliderons l'intégration réussie de nos études expérimentales biologiques avec les études chimiques et informatiques de nos collaborateurs, en visant un objectif ambitieux : développer de nouveaux médicaments, tels que des antibactériens et des agents antitumoraux », a déclaré Marco Marcia.
La recherche fait également partie de l’initiative phare de l’IIT en matière d’ARN, dédiée au développement et à l’application de nouvelles technologies basées sur l’ARN.
