Mousse de monoxyde de carbone dans la lutte contre l’inflammation

Dans cette interview, Ma Clinique parle au professeur Leo Otterbein d’une nouvelle façon de délivrer du monoxyde de carbone au corps tout en contournant ses effets potentiellement dangereux.

Pouvez-vous vous présenter, nous parler de votre parcours scientifique et de ce qui a inspiré vos dernières recherches ?

Je m’appelle Leo Otterbein du Beth Israel Deaconess Medical Center à Boston, Massachusetts. Je suis professeur à la Harvard Medical School, où je suis depuis 18 ans. Avant cela, j’étais à l’Université de Pittsburgh après avoir terminé un post-doctorat à l’Université de Yale. Mon doctorat a été achevée à l’Université John Hopkins de Baltimore, et j’ai obtenu mon diplôme en juin 2000. Mon travail de thèse de thèse était et continue de se concentrer sur le monoxyde de carbone et son fonctionnement dans le corps.

Je passe la plupart de mon temps à diriger un laboratoire de recherche fondamentale où nous étudions le monoxyde de carbone dans divers modèles de maladies humaines. Le travail a évolué au cours des 18 dernières années et fait actuellement l’objet d’essais cliniques en cours, et nous poursuivons nos efforts pour comprendre comment cela fonctionne, pourquoi cela fonctionne et essayer de changer la perception de la raison pour laquelle il devrait être considéré comme quelque chose de plus qu’un gaz toxique. .

La façon originale et la plus simple d’étudier le monoxyde de carbone est de l’administrer sous forme de gaz inhalé car vous absorbez facilement les gaz par les poumons. Lorsque nous avons commencé ces expériences, le moyen le plus simple de le réaliser était de placer un animal dans un appareil d’exposition qui lui permettait de respirer le monoxyde de carbone. Bien sûr, nous nous attendions à beaucoup de résultats négatifs sur la base de la vaste littérature, mais nous avons observé que les animaux le toléraient bien et avons poursuivi nos recherches, testant la capacité du CO à fournir des effets salutaires dans une variété d’indications de maladies. Notre travail s’est maintenant étendu dans le monde entier, avec des dizaines de laboratoires travaillant à comprendre les effets de cette molécule sur la santé et la maladie.

Au fil du temps, plusieurs chercheurs ont essayé de concevoir un moyen d’administrer du monoxyde de carbone par d’autres modalités d’administration plutôt que par inhalation. C’était probablement la première fois que les gens commençaient à croire que le monoxyde de carbone ne devait pas être administré sous forme de gaz inhalé, et en raison de sa capacité unique à se diffuser librement dans le corps, un peu comme l’oxygène, des efforts ont commencé à trouver d’autres moyens d’administrer le CO. .

J’ai rencontré des collègues James Byrne et Giovanni Traverso, et nous avons discuté du défi d’identifier de nouveaux moyens d’administrer du monoxyde de carbone qui seraient sûrs, efficaces et s’éloigneraient des défis que présentent l’inhalation et les petites molécules. Entièrement à leur crédit, ils ont posé la question, « pourquoi n’incorporons-nous pas cela dans une mousse ou un solide? » Et collectivement, nous avons uni nos domaines d’expertise, ce qui est devenu la prémisse de ce dernier ouvrage. C’est incroyablement excitant parce que nous avons montré que vous pouvez mettre autant de monoxyde de carbone dans la mousse que vous le pouvez en la respirant, et vous pouvez le délivrer très facilement par l’estomac ou le rectum. Nous avons inventé le terme Gas Entrapping Materials ou GEMs qui comprend collectivement les mousses, les gels et même les solides.

La gazothérapie médicale est un élément familier des soins de santé. Quel est l’état actuel de l’utilisation des gaz en médecine et comment sont-ils habituellement administrés ?

Le gaz le plus notoire et qui a la meilleure réputation en tant que thérapeutique est l’oxyde nitrique (NO). Le prix Nobel a été décerné en 2000 pour la découverte que cette molécule de gaz peut conférer des effets biologiques critiques. Nous savons tous que l’oxygène est essentiel à la vie, mais les découvertes selon lesquelles l’oxyde nitrique était important dans la fonction cellulaire dans tout le corps ont été les premières à montrer que toutes les cellules génèrent des gaz spécifiques de manière endogène pour maintenir le fonctionnement normal des processus de l’organisme. Le NO est un puissant agent thérapeutique pour les nouveau-nés souffrant d’hypertension pulmonaire et pour les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires.

Il s’avère que le monoxyde de carbone a des propriétés similaires. Toutes les cellules du corps fabriquent du monoxyde de carbone en continu et, paradoxalement, en produisent davantage lorsque le corps est soumis à un stress, comme dans des situations d’inflammation ou d’états pathologiques. Peter Barnes a démontré que le monoxyde de carbone pouvait être mesuré dans l’haleine des patients malades et qu’il était corrélé à la gravité de la maladie. Donc, plus on est malade, plus il y a de production de monoxyde de carbone, et au fur et à mesure que l’on s’améliore, les quantités de monoxyde de carbone diminuent dans l’haleine.

Le monoxyde de carbone est associé à l’empoisonnement et à la mort, mais il a été démontré qu’il a des qualités bénéfiques à petites doses. Que savons-nous actuellement de l’utilisation du monoxyde de carbone dans la santé humaine ?

La réponse courte est que les essais se poursuivent et n’ont signalé aucun événement indésirable associé au traitement. Des essais en cours étudient le monoxyde de carbone dans la fibrose pulmonaire et le syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA), où il s’est avéré sûr chez ces patients. Il y a un autre essai qui a été lancé avec une société à laquelle je suis affiliée, basée à San Diego, en Californie. Ils envisagent de fournir du monoxyde de carbone formulé comme un traitement que vous pouvez boire et sont intéressés par des essais cliniques pour les patients atteints d’anémie falciforme et de la maladie de Parkinson avec l’idée que vous pourriez administrer du monoxyde de carbone sous forme liquide à travers l’estomac et l’intestin.

La cuisson et l’inflammation sont des sujets apparemment sans rapport. Comment les techniques utilisées dans la gastronomie moléculaire ont-elles inspiré la nouvelle méthode d’administration de monoxyde de carbone que vous détaillez dans votre étude ?

Je donnerai tout le crédit à James Byrne et Giovanni Traverso. Ce sont des bioingénieurs de la distribution de médicaments. Je pense qu’ils ont aimé l’idée que si vous pouvez trouver quelque chose de sûr et facilement modifiable pour l’administration de médicaments, vous gagnez énormément de temps. Faire appel à la gastronomie n’est donc qu’un moyen meilleur, plus simple et plus simple de fournir du monoxyde de carbone.

Nous avons eu un défi et posé la question : comment pouvons-nous faire entrer du gaz dans le corps sans l’inhaler par les poumons ? Ils ont réalisé que lorsque vous faites des cappuccinos ou lorsque des restaurants haut de gamme l’utilisent dans leur présentation artistique des aliments, ils utilisent du gaz pour créer les mousses, alors nous avons demandé, « pourquoi cela ne fonctionnerait-il pas pour une utilisation en médecine? »

Veuillez nous dire comment vous avez effectué votre recherche et quelles ont été vos principales conclusions ?

La recherche a été un travail d’équipe et les différents chercheurs ont chacun apporté leurs réflexions et leur expertise uniques. Mon côté de la collaboration était d’essayer de répondre à la question, comment pouvons-nous l’utiliser chez les animaux et le tester dans des modèles de maladie pertinents pour l’homme ?

Nous avons considéré l’endroit le plus probable pour que cette application topique de monoxyde de carbone soit la plus efficace et l’avons testée dans deux modèles différents de maladie intestinale où nous pouvions placer la mousse directement sur le site de l’inflammation et de la lésion tissulaire. L’une était la colite ou la maladie inflammatoire de l’intestin, et l’autre était la proctite, qui est une lésion radio-induite qui peut survenir chez les patients cancéreux. Nous avons imaginé que la mousse de CO ou GEM pourrait être développée dans le cadre d’une stratégie de traitement et avons observé des effets protecteurs remarquables en inversant la progression de la maladie et en favorisant la guérison des tissus.

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La question suivante que nous avons posée était de savoir si nous pouvions administrer la mousse via l’intestin pour délivrer efficacement du CO et le rendre utile aux organes éloignés de l’intestin. C’est là que nous avons utilisé un modèle de lésion hépatique. Mon laboratoire a un intérêt et des méthodologies de longue date pour étudier les lésions hépatiques aiguës induites par les médicaments, et c’est cliniquement pertinent. Aux États-Unis, en particulier, il existe un problème clinique où les gens font une surdose de substances comme l’acétaminophène (Tylenol) parce qu’ils ne se rendent pas compte qu’il y a des limites à la quantité qui peut être prise sur une période de temps et que si vous en prenez trop, trop vite, le foie échouera. Nous avons démontré que si vous appliquez une libération topique de mousse de CO dans l’intestin, cela prévient les dommages au foie causés par l’acétaminophène.

Nous avons ensuite testé la mousse chez les porcs pour montrer que la mousse était aussi efficace et biodisponible que celle observée chez les souris. Nous n’avons pas encore étudié la pathologie de la maladie chez les porcs en raison de contraintes de temps. C’est ce que nous faisons maintenant dans le cadre de notre prochaine série d’études, et cela se passe très bien. Surtout, cet aspect de la recherche démontre que cette technologie ne se limite pas aux rongeurs.

Quels avantages une mousse présente-t-elle par rapport aux méthodes actuelles de traitement des affections inflammatoires telles que la colite, telles que les médicaments immunosuppresseurs ?

Je ne sais pas si je dirais que nous cherchons à remplacer les médicaments et les normes de soins actuels. Il se peut que le monoxyde de carbone soit utilisé comme adjuvant. Dans certaines situations, le monoxyde de carbone peut augmenter les effets d’autres médicaments pour différentes raisons.

Quelle est l’importance de l’élément de contrôle lors de la conception de nouveaux mécanismes d’administration de produits thérapeutiques ?

C’est d’une importance énorme lorsque l’on considère le CO, principalement en raison de la vision négative de la société sur le monoxyde de carbone, motivée par la couverture médiatique. L’un des défis n’est pas seulement de savoir si le patient acceptera d’être traité avec du monoxyde de carbone, mais les individus, qu’il s’agisse des travailleurs de la santé qui administrent le monoxyde de carbone ou des cliniciens qui le prescrivent à des fins thérapeutiques, se sentent à l’aise et en sécurité lorsqu’ils utilisent le gaz en milieu hospitalier. L’utilisation de la voie d’inhalation pose également des défis tels que la variabilité de l’inhalation pour s’assurer que les patients inhalent des quantités appropriées qui sont thérapeutiques. L’utilisation correcte des masques d’accouchement, ainsi que les différences de rythme respiratoire, affecteront la précision du dosage. De plus, le gaz inhalé nécessite le stockage et le transport de grandes bouteilles de gaz comprimé autour des hôpitaux et des quais de chargement. En revanche, les mousses peuvent être très bien gérées en raison des quantités faibles et précises qui peuvent être délivrées. Vous savez donc exactement quelle quantité vous allez délivrer au corps et comment et où vous allez l’administrer. Nos études chez les rongeurs et les porcs démontrent clairement que nous pouvions donner des quantités très reproductibles et les mesurer très précisément dans le sang.

Quelle est la prochaine étape pour vous et votre recherche ?

La recherche dans mon laboratoire continue de se concentrer sur la compréhension du fonctionnement du monoxyde de carbone dans la santé et la maladie. Nous souhaitons comprendre comment et pourquoi le monoxyde de carbone modifie la fonctionnalité des cellules. En ce qui concerne la technologie de la mousse, la prochaine étape consiste à commencer à l’introduire chez les patients.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

À propos de Leo Otterbein

Le Dr Otterbein a obtenu son doctorat. de Johns Hopkins en 2000, où son travail de thèse d’études supérieures a lancé le domaine de la recherche sur les effets biologiques du monoxyde de carbone et a conduit le domaine depuis. Il est actuellement professeur de chirurgie à la Harvard Medical School et directeur de la recherche translationnelle au Beth Israel Deaconess Medical Center à Boston. Son idée d’utiliser le monoxyde de carbone comme gaz thérapeutique est passée d’une hypothèse expérimentale à preuve de principe de la recherche en laboratoire et maintenant aux essais cliniques en cours. Son travail, y compris les efforts de collaboration dans les travaux récents sur les GEM, continue de contribuer au domaine de la biologie des gazotransmetteurs en médecine qu’il a aidé à lancer. Il est financé par le NIH, le ministère de la Défense et diverses fondations, dont la National Football League Players Association, pour étudier les effets salutaires du CO et mieux comprendre ses mécanismes d’action cellulaires et moléculaires.