Des chercheurs de l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï et d'autres ont identifié un trouble du développement neurologique, provoqué par des mutations dans un seul gène, qui affecte des dizaines de milliers de personnes dans le monde. L'ouvrage, publié dans le numéro en ligne du 31 mai de Nature Médecine [DOI: 10.1038/s41591-024-03085-5], a été réalisé en collaboration avec des collègues de l'Université de Bristol, au Royaume-Uni ; KU Louvain, Belgique ; et le NIHR BioResource, actuellement basé à l'Université de Cambridge, au Royaume-Uni.
Les résultats amélioreront les services de diagnostic clinique pour les patients souffrant de troubles neurodéveloppementaux.
Grâce à une analyse génétique rigoureuse, les chercheurs ont découvert que des mutations dans un petit gène non codant appelé RNU4-2 provoquer un ensemble de symptômes de développement qui n’étaient auparavant pas liés à une maladie génétique distincte. Les gènes non codants sont des parties de l'ADN qui ne produisent pas de protéines. Les enquêteurs ont utilisé les données de séquençage du génome entier de la National Genomic Research Library du Royaume-Uni pour comparer le fardeau des variantes génétiques rares dans 41 132 gènes non codants entre 5 529 cas non liés de déficience intellectuelle et 46 401 contrôles non liés.
La découverte est importante, car elle représente l'une des causes génétiques monogéniques les plus courantes de ces troubles, se classant au deuxième rang après le syndrome de Rett parmi les patients séquencés par le service de médecine génomique du Royaume-Uni. Notamment, ces mutations sont généralement spontanées et non héritées, ce qui fournit des informations importantes sur la nature de la maladie.
« Nous avons effectué une vaste analyse d'association génétique pour identifier des variantes rares de gènes non codants qui pourraient être responsables de troubles du développement neurologique », explique le premier auteur de l'étude, Daniel Greene, PhD, professeur adjoint de génétique et de sciences génomiques à Icahn Mount Sinai et visiteur. à l'Université de Cambridge. « De nos jours, trouver un seul gène qui héberge des variantes génétiques responsables de dizaines de milliers de patients atteints d'une maladie rare est exceptionnellement inhabituel. Notre découverte a échappé aux chercheurs pendant des années en raison de divers défis de séquençage et d'analyse. »
Plus de 99 pour cent des gènes connus pour héberger des mutations à l’origine de troubles du développement neurologique codent pour des protéines. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que les gènes non codants, qui ne produisent pas de protéines, pourraient également héberger des mutations conduisant à une déficience intellectuelle. Les troubles neurodéveloppementaux, qui apparaissent souvent avant l’école primaire, impliquent des déficits de développement affectant le fonctionnement personnel, social, scolaire ou professionnel. La déficience intellectuelle comprend spécifiquement des limitations importantes du fonctionnement intellectuel (p. ex., apprentissage, raisonnement, résolution de problèmes) et du comportement adaptatif (p. ex., compétences sociales et pratiques).
Les modifications génétiques que nous avons trouvées affectent un gène très court, long de seulement 141 unités, mais ce gène joue un rôle crucial dans une fonction biologique de base des cellules, appelée épissage des gènes, qui est présente chez tous les animaux, plantes et champignons. La plupart des personnes atteintes d’un trouble neurodéveloppemental ne reçoivent pas de diagnostic moléculaire à la suite d’un test génétique. Grâce à cette étude, des dizaines de milliers de familles pourront désormais obtenir un diagnostic moléculaire pour les membres de leur famille atteints, mettant ainsi un terme à de nombreuses odyssées diagnostiques. »
Ernest Turro, Ph. D., Auteur principal de l'étude, Professeur agrégé de génétique et de sciences génomiques à Icahn Mount Sinai et visiteur à l'Université de Cambridge
Ensuite, les chercheurs prévoient d’explorer expérimentalement les mécanismes moléculaires sous-jacents à ce syndrome. Cette compréhension plus approfondie vise à fournir des informations biologiques qui pourraient un jour conduire à des interventions ciblées.
« Ce que j'ai trouvé remarquable, c'est qu'une cause aussi courante de trouble du développement neurologique ait été ignorée dans le domaine parce que nous nous sommes concentrés sur le codage des gènes », déclare Heather Mefford, MD, PhD, du Centre de recherche sur les maladies neurologiques pédiatriques à St. . Jude Children's Research Hospital qui n'a pas participé à la recherche. « La découverte par cette étude de mutations dans des gènes non codants, en particulier RNU4-2, met en évidence une cause importante et jusqu'alors négligée. Elle souligne la nécessité de regarder au-delà des régions codantes, qui pourraient révéler de nombreuses autres causes génétiques, ouvrant ainsi de nouvelles possibilités de diagnostic et de recherche. « .
L'article s'intitule « Mutations du gène snRNA U4 RNU4-2 causer l’un des troubles neurodéveloppementaux monogéniques les plus répandus.
Les autres auteurs de l'article sont Chantal Thys (KU Leuven, Belgique) ; Ian R. Berry, MD (Université de Bristol, Royaume-Uni) ; Joanna Jarvis, MD (Hôpital pour femmes de Birmingham, Royaume-Uni) ; Els Ortibus, MD, PhD (KU Leuven, Belgique) ; Andrew D. Mumford, MD (Université de Bristol, Royaume-Uni) ; et Kathleen Freson, PhD (KU Leuven, Belgique).
Le travail a été soutenu, en partie, par les prix NIH R01HL161365 et R03HD111492. Voir le document pour plus de détails sur le financement.
