Mutation N501Y dans le SRAS-CoV-2 responsable d’une augmentation de la transmission virale

Des chercheurs de l’Université du Texas, États-Unis, ont confirmé la mutation spécifique dans la variante B.1.1.7 du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l’agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a permis qu’elle soit plus transmissible que la souche ancestrale. La substitution N501Y est l’une des 8 substitutions de protéines de pointe présentes dans le variant britannique et est également apparue de manière convergente dans les variantes brésilienne (P.1) et sud-africaine (B.1.351).

Le Menachery Lab, en collaboration avec le laboratoire Shi, a utilisé une combinaison de génétique inverse et d’expérimentation chez des hamsters et des cellules épithéliales des voies respiratoires humaines pour étudier l’impact des mutations de pointe présentes dans B.1.1.7. Ils ont été en mesure d’exclure sept des mutants de substitution en tant que stimulants sérieux de l’aptitude virale, mettant en évidence la mutation N501Y comme la seule «mutation préoccupante».

Cette recherche confirme ce que d’autres études ont trouvé, à savoir que la mutation N501Y est ce qui permet au variant d’être plus transmissible, en permettant au virus de se lier plus facilement aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2). L’ACE2 est une enzyme présente sur les membranes du cœur humain, des cellules rénales et pulmonaires et, si elle est compromise, peut augmenter la gamme d’hôtes, la transmission et la pathogenèse d’un virus.

Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible pour lecture complète sur le bioRxiv*serveur.

La recherche

Scott Weaver et ses collègues ont infecté des hamsters syriens avec des mutants du SRAS-CoV-2. Les variants mutants étaient constitués de plusieurs souches, dont chacune n’avait qu’une seule des substitutions de pointes individuelles présentes dans le variant B.1.1.7, ainsi qu’un variant contenant les huit mutations.

Les hamsters ont été prélevés après une période de 4 jours après l’infection, lavés par le nez et autopsiés. Les animaux ont été cohabités avec des hamsters non infectés un jour après l’infection initiale pendant 8 heures.

Au cours de l’analyse, les chercheurs ont pu réduire et isoler le N501Y comme la seule substitution majeure cohérente et significative à affecter la santé virale, se répliquant plus rapidement dans les voies respiratoires nasales et les cavités pulmonaires des hamsters. Ils ont constaté que cette mutation n’affectait pas la virulence, seulement le taux de transmission.

Enfin, les chercheurs ont effectué des tests de liaison en utilisant le domaine de liaison au récepteur de pointe recombinant (RBD) et les protéines ACE2 humaines, soupçonnant que le changement d’asparagine en tyrosine dans la mutation N501Y était ce qui a permis une plus grande affinité de liaison au récepteur ACE2. Leurs résultats suggèrent que la mutation N501Y permet d’améliorer l’aptitude virale à la réplication virale dans les voies aériennes supérieures.

La construction de mutants et leurs morphologies de plaque. a, La conception de la construction génétique inverse de toutes les mutations individuelles et combinées sur le squelette wt D614G. Les nombres sur la carte génomique supérieure se réfèrent à des cadres de lecture ouverts (ORF). E, gène de la glycoprotéine d’enveloppe; L, séquence de tête; M, gène de la glycoprotéine membranaire; N, gène de nucléocapside; UTR, région non traduite. b, l’emplacement de toutes les 8 substitutions UK B.1.1.7 et D614G sur le trimère de la protéine de pointe SARS-CoV-2. c, Les morphologies de tous les variants mutants du SRAS-CoV-2 sauvés. Les plaques ont été colorées 2,5 jours après l’infection des cellules Vero E6.

Aller de l’avant

À l’heure actuelle, la souche variante britannique est toujours susceptible d’être neutralisée par les vaccins actuels. Cependant, sa transmissibilité accrue peut permettre à des mutants résistants d’apparaître plus rapidement. Les auteurs notent que seulement deux des huit mutations de pointe conféraient des avantages de fitness pour le virus en matière d’infection et de transmissibilité – la substitution N501Y et la suppression des codons Δ69-70 (également convergents dans les variantes du Brésil et de l’Afrique du Sud, bien qu’efficace de manière variable) . Ils préviennent, par conséquent, que les six autres devraient être étudiés pour comprendre leurs rôles dans la variante B.1.1.7. Ils reconnaissent également que, idéalement, les modèles primates ou humains généreraient des résultats plus pertinents que les hamsters utilisés dans l’étude, cependant, il s’agissait des meilleurs modèles de rongeurs disponibles.

Le nombre total de cas mondiaux d’infections republiées par le SRAS-CoV-2 est actuellement supérieur à 118,4 millions. La variante B.1.1.7 a jusqu’à présent été signalée dans au moins 25 pays et le nombre de cas est en augmentation.

En améliorant notre compréhension du virus et de ses variantes et des rôles que jouent leurs mutations, les chercheurs peuvent mieux lutter contre sa propagation et sa virulence.

*Avis important

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