Des chercheurs basés à Pékin et à Shenzhen, en Chine, rapportent avoir identifié des mutations dans la protéine de pointe du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui pourraient permettre aux souches variantes d’éviter la neutralisation par les anticorps monoclonaux et le plasma sanguin convalescent.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible pour lecture complète sur le bioRxiv*serveur.
Sommaire
Neutralisation virale chez l’homme
Zhang et ses collègues ont rassemblé un panel de 28 pseudovirus du SRAS-CoV-2 contenant des mutations uniques ou combinées dans la protéine de pointe que l’on peut trouver dans les variantes UK501Y.V1, SA501Y.V2 et BR501Y.V3, identifiées pour la première fois au Royaume-Uni, Afrique du Sud et Brésil, respectivement. Les pseudovirus ont ensuite été testés contre un panel d’anticorps monoclonaux (mAb) et de plasma sanguin de patient convalescent, acquis lors de la première vague de l’épidémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
L’équipe a découvert que la variante sud-africaine, qui contient une triple mutation K417N-E484K-N501Y, était capable de résister de manière significative aux mAbs et au plasma de convalescence.
Pour se répliquer, la structure du virus SARS-CoV-2 se lie à une enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) sur une membrane cellulaire. Cette enzyme se trouve principalement sur les cellules cardiaques, pulmonaires et rénales et joue un rôle dans la baisse de la pression artérielle.
Les chercheurs ont découvert que la mutation unique K417N fournissait une résistance substantielle aux mAb, mais elle réduisait la capacité du virus à se lier à ACE2 de 6,4 fois. La mutation E484K fournit également une résistance à la neutralisation en formant des ponts salins ou des liaisons hydrogène, rendant les anticorps inefficaces. La mutation N501Y augmente fortement l’affinité de liaison, et donc en tant que telle lorsque les trois mutations sont combinées (K417N-E484K-N501Y), la nouvelle souche mutante est à la fois plus transmissible et plus résistante à la neutralisation à partir d’une large gamme d’anticorps.
Les mêmes souches mutantes ont été testées dans du plasma sanguin convalescent d’individus infectés par le SRAS-CoV-2. Vingt-trois échantillons ont été prélevés sur des patients hospitalisés entre janvier et février 2020. Un manque d’activité de neutralisation détectable s’est produit dans 11 des échantillons de plasma pour le pseudovirus SA501Y.V2, 4 pour le BR501Y.V3 et aucun des UK501Y.V1 . On a observé que le plasma restant présentait divers degrés de neutralisation.
Base structurelle de la neutralisation et de la fuite des mAb. (A) Structure cristalline P2C-1F11 / RBD224 3M superposée à la structure cristalline P2C-1F11 / RBD (PDB: 7CDI). P2C-1F11 est coloré avec du magenta et RBD est coloré avec du cyan dans le complexe P2C-1F11 / RBD. Les P2C-1F11 et RBD-3M sont respectivement colorés en rouge et en bleu dans le complexe P2C-1F11 / RBD-3M. Les trois résidus mutés RBD-3M (N417, K484 et Y501) sont représentés par des sphères de couleur jaune. (B) Interactions avec P2C-1F11 autour de RBD-3M N417 et Y501 (panneau de gauche) et de type sauvage RBD K417 et N501 (panneau de droite). (C) Interactions entre K417 et les anticorps IGHV3-53 / 3-66 de classe I représentatifs CB6, P5A-1D2, P22A-1D1 et CC12.1. (D) Interactions entre les anticorps E484 et de classe II BD368-2, P5A-1B9, P2B-2F6 et CV07-270. Pour les panneaux (C) et (D), les anticorps sont présentés avec des couleurs différentes; la liaison hydrogène et le pont salin sont représentés respectivement par des lignes pointillées et noires. CB6 / RBD (PDB: 7C01), P5A235 1D2 / RBD (PDB: 7CHO), P22A-1D1 / RBD (PDB: 7CHS), CC12.1 / RBD (PDB: 6XC2), BD368-2 / RBD (PDB: 7CHC ), P5A-1B9 (PDB: 7CZX), P2B-2F6 (PDB: 7BWJ), CV07-270 (PDB: 6XKP).
Sur les animaux
Les chercheurs ont continué à tester la gamme de transmission inter-espèces des pseudovirus variants. Ils ont pu identifier neuf espèces hôtes auxquelles les 28 pseudovirus ont pu se lier à ACE2. Ils ont découvert que la mutation E484K permettait une meilleure entrée dans la souris et le vison-ACE2.
Cette capacité du SRAS-CoV-2 à se transmettre d’une espèce à l’autre soulève des inquiétudes quant au fait que des épidémies locales de la faune sauvage pourraient éclater ou simplement que les humains qui interagissent avec des animaux dans un environnement natif que l’un ou l’autre pourrait infecter de manière croisée. En tant que tels, les auteurs de l’étude insistent sur le fait qu’un suivi et une surveillance approfondie des espèces animales concernées sont nécessaires afin de prévenir de futures épidémies.
Garder les mutants sous contrôle
Zhang et ses collègues ont spécifiquement pris conscience du fait que des changements antigéniques se produisent dans les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 et que les vaccins visant à neutraliser la souche de type sauvage Wuhan-Hu-1 d’origine sont inefficaces contre les mutations croissantes. En tant que tel, la recherche devrait viser à trouver un vaccin ou un traitement par anticorps qui fonctionne largement sur tout le spectre des variantes émergentes de COVID.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.