Le cancer se propage dans tout le corps humain de manière rusée, presque militariste. Par exemple, il peut manipuler notre constitution génétique, prendre en charge des processus de signalisation spécifiques de cellule à cellule et faire muter des enzymes clés pour favoriser la croissance tumorale, résister aux thérapies et accélérer sa propagation du site d’origine à la circulation sanguine ou à d’autres organes.
Les mutations enzymatiques ont été d’un grand intérêt pour les scientifiques qui étudient le cancer. Les scientifiques des laboratoires Liu et Tan du Lineberger Comprehensive Cancer Center de l’UNC ont étudié les mutations des motifs de reconnaissance enzymatique dans les substrats, qui peuvent refléter plus fidèlement la fonction enzymatique avec le potentiel de trouver de nouvelles cibles ou orientations pour le traitement du cancer.
Nous pensons que comprendre les rôles des mutations sur les substrats enzymatiques, au lieu de l’enzyme dans son ensemble, peut aider à améliorer l’efficacité des thérapies ciblées, en particulier pour les enzymes qui ont à la fois une fonction oncogène et suppressive des tumeurs en contrôlant des sous-ensembles distincts de substrats.
Jianfeng Chen, PhD, premier auteur et boursier postdoctoral au laboratoire Liu, Département de biochimie et biophysique de l’UNC
Leurs résultats ont été publiés dans Journal de médecine expérimentale le 29 juin 2023.
Mutations du motif AGC kinase
En utilisant l’algorithme développé et les informations de The Cancer Genome Atlas (TCGA), ils ont découvert que le taux de mutation le plus élevé se produit dans le motif AGC kinase appelé RxRxxS/T. RxRxxS/T est un motif court et récurrent partagé par la famille AGC d’environ 60 kinases. Ces enzymes jouent un rôle essentiel dans les métastases, la prolifération, la résistance aux médicaments et le développement.
« Nous avons découvert que le cancer essayait d’échapper ou de créer des mutations sur ces motifs RxRxxS/T pour se donner plus d’avantages pour la croissance tumorale et la survie », a déclaré Pengda Liu, PhD, qui est professeur agrégé de biochimie et de biophysique.
Un nouveau mécanisme pour le cancer colorectal
Les groupes Liu et Tan ont mené une étude de validation sur les mutations du motif AGC kinase associées au cancer colorectal, le deuxième cancer le plus mortel et la troisième tumeur maligne la plus répandue dans le monde. Actuellement, le cancer colorectal a un taux de survie à 5 ans de 12 %.
Ils ont découvert que le cancer du côlon « détourne » les mutations de BUD13, un gène codant pour une protéine, pour contourner la phosphorylation effectuée par l’AGC kinase. Le cancer du côlon préfère finalement ces mutations BUD13 car il gagne un avantage supplémentaire en inactivant une ligase E3 appelée Fbw7. « Éteindre » Fbw7, un suppresseur de tumeur crucial, provoque une augmentation de la croissance tumorale et de la résistance au traitement.
En plus de leurs découvertes sur l’inactivation de Fbw7, l’équipe de recherche a également découvert que les cellules tumorales BUD13 étaient plus sensibles à l’inhibition de la kinase mTORC2, révélant une nouvelle thérapie ciblée potentielle pour les patients atteints d’un cancer du côlon portant la mutation BUD13.
« Il est passionnant de découvrir différents types de mutations somatiques et nous sommes heureux d’offrir ces ressources accessibles au public à la communauté de la recherche sur le cancer », a déclaré Xianming Tan, PhD, professeur agrégé de recherche au Département de biostatistique de la Gillings School of Santé publique et le Lineberger Comprehensive Cancer Center.
