Une collaboration multicentrique dirigée par le Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL) – Institut Català d'Oncologia (ICO) et le Allemand Trias I Pujol Research Institute (IGTP) ont identifié un nouveau traitement potentiel pour un sarcome agressif sur les nerfs. Les résultats ont été publiés dans la revue Recherche du cancer clinique.
Une rare tumeur agressive survenant dans les nerfs
Cela peut sembler étrange, mais des tumeurs peuvent également survenir dans les nerfs. C'est le cas de la tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique (MPNST), un sarcome agressif avec une forte tendance à la métastase. Les sarcomes sont un groupe de tumeurs originaires de cellules du tissu conjonctif, comme l'os, le cartilage, le muscle, la graisse ou la gaine nerveuse, où les mpnsts surviennent. Environ 50% des MPNST apparaissent dans la population générale, tandis que les 50% restants se développent dans le contexte de la neurofibromatose de la maladie génétique de type 1 (NF1), où les individus ont un risque à vie de 10 à 15% pour développer cette tumeur, affectant les deux enfants et les adultes.
Une ressource précieuse: une plate-forme préclinique pour la médecine de précision
Actuellement, il y a un manque de thérapie efficace pour les MPNST au-delà d'une chirurgie opportune, car la radio ou la chimiothérapie conventionnelle ne montrent pas de très bonnes réponses. Ce manque d'options thérapeutiques a incité, il y a près de 15 ans, les équipes du Dr Conxi Lázaro (cancer héréditaire chez Idibell) et du Dr Eduard Serra (cancer héréditaire de l'IGTP), ainsi que l'expertise du Dr Alberto Villanueva et de la collaboration de différents cliniciens comme Dr Ignacio Blanco, pour développer une plate-forme préclinique robuste composée de xénogreffes dérivées du patient (PDX) de MPNST humains implantés dans les nerfs des souris immunodéficientes et l'établissement de plusieurs lignées cellulaires MPNST.
« C'est un travail de patient et de longue durée de collaboration de nombreuses années qui est maintenant à sa maturité. Nous sommes très heureux que la plate-forme a été un investissement réussi qui offre maintenant tout son potentiel. Je tiens à remercier de nombreuses personnes impliquées, en particulier le Dr Juana Fernandez, qui dirige la plate-forme de laboratoire de souris chez Idibell, qui a été la clé pour ce succès. Je voudrais également remercier le soutien constant de la neurofibromatose Fundación Proyecto, dont le soutien inestimable et constant, même dans les moments difficiles, a permis le développement de cette plate-forme« Mentionné le Dr Lázaro, l'un des auteurs principaux de l'œuvre.
Tous les modèles et tumeurs primaires ont été génomiquement caractérisés et comparés, permettant leur utilisation dans les stratégies de médecine de précision, où les médicaments sont adaptés pour traiter les tumeurs sur la base de mutations spécifiques identifiées dans chaque cas. Au fil du temps, cette ressource s'est considérablement développée, comprenant désormais de nombreux modèles MPNST différents, et servant de base au dépistage des médicaments pour prédire les réponses du traitement.
« Le Le type le plus courant de MPNST lance en perdant la fonction de trois gènes importants, appelés gènes suppresseurs de tumeurs: NF1, CDKN2A et PRC2 (SUZ12 ou EED). Nous avons eu la chance que des inhibiteurs ciblant les voies affectées par ces mutations existent déjà. Construire en plus du travail d'autres équipes de recherche – la science et la recherche, c'est comme être un «casther» – nous avons lancé le projet financé par La Marató de TV3, pour combiner ces médicaments et évaluer leur potentiel d'application clinique« a déclaré le Dr Serra, l'autre auteur principal de l'œuvre.
Du dépistage des médicaments aux cliniques: recherche avec impact
Dans une première étape, les chercheurs ont profité d'une collaboration fructueuse avec le Dr Marc Ferrer, au National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) chez NIH (USA), et ont utilisé la robotique pour filtrer des centaines de combinaisons de différents inhibiteurs de chaque classe: Meki , pour cibler la perte de NF1, CDKI pour cibler la perte de CDKN2A et Beti pour cibler la perte de la fonction PRC2. Les meilleures combinaisons ont été sélectionnées, validées in vitro à l'aide d'un vaste panneau de lignées cellulaires MPNST et finalement testé in vivo en utilisant la plate-forme préclinique PDX, qui représente à la fois les MPNST associés à NF1 et sporadiques. Les chercheurs ont trouvé de bonnes réponses lors de l'utilisation de combinaisons sélectionnées de deux classes d'inhibiteurs différentes, Meki-Beti, mais les meilleures réponses ont été obtenues lors de l'utilisation de l'action combinée des trois inhibiteurs, Meki-Beti-Cdki.
« Au départ, nous étions excités par le traitement combiné de Meki-Beti, observant pour la première fois dans nos modèles PDX, comment les MPNST humains se rétrécissaient. Cependant, le moment le plus remarquable a été quand nous observé certaines tumeurs disparaissant complètement avec la combinaison triple meki-beti-cdki. Après tout le travail acharné, voir l'applicabilité clinique potentielle a été un moment incroyablement enrichissant« , a expliqué Sara Ortega, la première auteur de l'œuvre, et un moteur clé du projet, qui fait partie de sa thèse de doctorat qui sera défendue cette année.
À ce stade, c'est la collaboration étroite avec les cliniciens, en particulier le Dr Héctor Salvador du Pediatric Cancer Center de l'hôpital Sant Joan de Deu, qui a rendu possible l'utilisation de ces résultats précliniques comme base de leur application en milieu clinique. Initialement, les résultats ont soutenu l'utilisation compatissante de la combinaison Meki-Beti chez les patients pédiatriques avec un MPNST. Le Dr Salvador, ainsi que le Dr Claudia Valverde, de l'hôpital Vall D'Hebron, ont facilité l'accès à de nouveaux inhibiteurs, qui subissent actuellement des tests dans des environnements cliniques. De plus, le Dr Salvador et Alicia Castañeda ont commencé à administrer la combinaison Meki-Beti comme utilisation compatissante pour les enfants touchés par les MPNST. Pour la combinaison Meki-Beti-CDKI, d'autres études précliniques sont nécessaires pour optimiser les régimes d'administration et minimiser les effets toxiques. Cependant, ces résultats prometteurs, combinés à un essai clinique actuellement en cours aux États-Unis dirigé par d'autres groupes cliniques, visent à fournir les preuves nécessaires pour permettre leur application clinique plus large dans un avenir proche.
« Il y a encore beaucoup à faire de données précliniques plus élevées, des schémas de traitement optimisés, une toxicité réduite – mais les premières étapes de la médecine de précision dans le traitement des MPNST à l'avenir sont déjà en place » a conclu l'équipe.
