Des chercheurs de l’Université de Pittsburgh ont développé un système de récepteur universel qui permet aux cellules T de reconnaître n’importe quelle cible de surface cellulaire, permettant des cellules CAR T hautement personnalisables et d’autres immunothérapies pour le traitement du cancer et d’autres maladies. La découverte pourrait s’étendre aux tumeurs solides et permettre à davantage de patients d’accéder aux résultats révolutionnaires de la thérapie cellulaire CAR T dans certains cancers du sang.
Décrit dans un Communication Nature étude publiée aujourd’hui, la nouvelle approche consiste à concevoir des cellules T avec des récepteurs portant un « SNAPtag » universel qui fusionne avec des anticorps ciblant différentes protéines. En ajustant le type ou la dose de ces anticorps, les traitements pourraient être adaptés pour des réponses immunitaires optimales.
Les chercheurs ont montré que leur approche SNAP fonctionne sur deux récepteurs importants : les récepteurs CAR, un récepteur synthétique des lymphocytes T qui coordonne une suite de réponses immunitaires, et SynNotch, un récepteur synthétique qui peut être programmé pour activer à peu près n’importe quel gène. Avec l’ajout de SNAP, les possibilités de thérapies personnalisées deviennent presque infinies.
Nous avons montré pour la première fois que nous pouvions fabriquer un récepteur SynNotch universel. Ce système SNAP-SynNotch est super programmable car vous pouvez avoir à la fois une entrée de concepteur et une sortie de gène de concepteur. Notre espoir est que nous puissions utiliser cette approche pour créer des thérapies cellulaires et délivrer des gènes pour le cancer, les maladies auto-immunes, la tolérance à la transplantation d’organes et plus encore. »
Jason Lohmueller, Ph.D., auteur principal, professeur adjoint de chirurgie et d’immunologie dans la division d’oncologie chirurgicale à la Pitt School of Medicine et chercheur à l’UPMC Hillman Cancer Center
L’immunothérapie par cellules CAR T consiste à concevoir les propres cellules d’un patient afin que le récepteur des cellules T reconnaisse une protéine spécifique sur les cellules cancéreuses avant de les réinjecter dans le patient.
« L’un des gros problèmes avec la thérapie CAR T est que vous ne ciblez qu’une seule protéine », a expliqué Lohmueller. « Si la tumeur évolue pour perdre cette protéine ou la réguler à la baisse, vous devez reconfigurer les lymphocytes T une seconde fois, ce qui est un processus très complexe et coûteux. »
Pour surmonter ce problème, Lohmueller, premier auteur Elisa Ruffo, Ph.D., associée postdoctorale à Pitt, Alexander Deiters, Ph.D., professeur de chimie à Pitt et leurs collègues ont développé des cellules SNAP-CAR T universelles en ajoutant une enzyme SNAPtag au récepteur CAR. Ces cellules sont administrées avec des anticorps ciblant le cancer qui sont marqués avec une molécule appelée benzylguanine.
Via une chimie bio-orthogonale – ; un type de réaction qui se produit dans les systèmes vivants sans interférer avec les processus naturels – ; le SNAPtag réagit avec la benzylguanine, fusionnant l’anticorps au récepteur. L’ajout de différents anticorps, en même temps ou l’un après l’autre, permet au récepteur de reconnaître différentes caractéristiques tumorales.
« Ce qui est unique dans notre approche, c’est la façon dont la cellule T interagit avec l’anticorps. Il ne s’agit pas seulement de se lier, mais fusionner par attachement covalent – ; la forme de liaison chimique la plus forte », a expliqué Lohmueller. « Il a été démontré que ce type d’approche bio-orthogonale fonctionne chez les animaux à des fins d’imagerie, mais nous sommes parmi les premiers à l’utiliser à des fins thérapeutiques, nous repoussons donc vraiment les limites de la technologie covalente. »
Un avantage de cette liaison étroite signifie que l’activation du récepteur peut être obtenue avec des doses plus faibles d’anticorps, a déclaré Lohmueller. En utilisant la modélisation mathématique, l’étudiant diplômé Adam Butchy et Natasa Miskov-Zivanov, Ph.D., professeur adjoint de génie électrique et informatique à la Pitt’s Swanson School of Engineering, ont montré qu’il peut également être possible d’obtenir une activité à partir d’interactions plus faibles entre les anticorps et la tumeur. cellules, donnant une plus grande flexibilité aux types de protéines cancéreuses qui peuvent être ciblées.
La liaison covalente était également l’ingrédient secret pour créer des cellules SNAP-SynNotch. Lorsqu’un récepteur SynNotch est activé, des forces de traction mécaniques étirent le récepteur pour exposer une partie de la protéine, qui est ensuite coupée pour libérer un facteur de transcription qui se déplace vers le noyau de la cellule pour activer l’expression d’un gène choisi.
« Nous avons constaté que nous avions besoin de la force d’une liaison covalente pour tolérer cette force de traction », a expliqué Lohmueller. « Si nous avions juste une liaison entre le récepteur et l’anticorps, le récepteur se séparerait et nous n’obtiendrions pas de signalisation. »
Les chercheurs ont montré que leurs récepteurs universels SNAP-CAR et SNAP-SynNotch pouvaient être activés en réponse à différentes cibles en ajoutant les anticorps correspondants. Les cellules SNAP-CAR T étaient également capables de cibler simultanément plusieurs protéines sur différents types de cellules, ce qui suggère qu’elles pourraient aider à éviter une rechute du cancer en raison de la variation des cibles tumorales ou de la perte de ces cibles.
Dans un modèle murin de cancer, le traitement avec les cellules SNAP-CAR T a réduit les tumeurs et considérablement prolongé la survie, une preuve de concept importante qui prépare le terrain pour tester cette approche dans des essais cliniques en partenariat avec Coeptis Therapeutics, qui a autorisé le SNAP -Technologie CAR de Pitt.
Les autres auteurs de l’étude étaient Yaniv Tivon, Victor So, Michael Kvorjak, Avani Parikh, MS, Eric L. Adams, MD et Olivera J. Finn, Ph.D., tous de Pitt ou UPMC.
