Chaque cellule vivante doit interpréter son code génétique – une séquence de lettres chimiques qui régit d'innombrables fonctions cellulaires. Une nouvelle étude des chercheurs du Center for Theoretical Biological Physics de Rice University a découvert le mécanisme par lequel l'identité des lettres suivant un nucléotide donné dans l'ADN affecte la probabilité d'erreurs pendant la transcription, le processus par lequel l'ADN est copié dans l'ARN. La découverte offre de nouvelles informations sur les facteurs cachés qui influencent la précision de la transcription.
L'étude, écrite par Tripti Midha, Anatoly Kolomeisky et Oleg Igoshin et publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences Le 9 juillet, montre pourquoi les séquences génétiques ne sont pas également sujettes aux erreurs. Au lieu de cela, l'identité des deux nucléotides immédiatement en aval d'un site modifie considérablement le taux d'erreur pendant la transcription. Cette découverte s'appuie sur les idées antérieures par les mêmes auteurs sur les mécanismes de relecture enzymatique, en tenant compte des effets de la cinétique distincte pour différents ajouts de nucléotides.
Ce n'est pas seulement la lettre elle-même qui compte mais ses voisins en aval. «
Oleg Igoshin, professeur de bio-ingénierie, de chimie et de biosciences
Vitesse cinétique et dépendance de la séquence
Les cellules s'appuient sur l'ARN polymérases pour transcrire l'ADN en ARN à haute fidélité. Bien que les taux d'erreur soient généralement faibles, les erreurs occasionnelles peuvent perturber la fonction ou la régulation des protéines. Jusqu'à présent, les mécanismes de la façon dont le contexte de l'ADN local affecte ces erreurs n'a pas été bien compris.
L'équipe de recherche a développé un cadre théorique qui relie la fidélité de transcription à la vitesse de l'incorporation des nucléotides. Leur modèle indique que des bases à incorporation plus rapide, telles que l'adénine (A) et la guanine (g), réduisent le temps disponible pour la correction des erreurs (relecture), augmentant ainsi les taux d'erreur. En revanche, des bases d'incorporation plus lente, telles que la cytosine (C) et l'uracile (U), permettent plus de temps pour corriger les erreurs.
Les chercheurs ont testé leur modèle contre une suite d'ensembles de données expérimentaux récemment publiés et ont trouvé un accord fort dans divers contextes génomiques.
« Les principes cinétiques que nous avons développés peuvent prédire les régions où les erreurs sont susceptibles de se produire, en élargissant les modèles précédents de fidélité de transcription qui n'ont pas révélé la dépendance à longue portée », a déclaré Igoshin.
Implications du risque de maladie génétique
Pour comprendre les implications, l'étude s'est concentrée sur le gène BRCA1, qui joue un rôle essentiel dans la prévention du cancer du sein et de l'ovaire. En analysant la séquence nucléotidique de BRCA1, l'équipe a découvert que la dépendance des séquences des erreurs affecte la probabilité de codons d'arrêt prématurés. Un codon d'arrêt prématuré peut tronquer la protéine BRCA1, altérant sa fonction dans la réparation de l'ADN et élevant le risque de cancer.
Des taux élevés de terminaison prématurée provoqués par des erreurs transcriptionnelles dépendantes de la séquence dans des gènes importants comme BRCA1 révèlent une couche de vulnérabilité génétique auparavant non reconnue, approfondissant notre compréhension des mécanismes de la maladie et du risque héréditaire, a déclaré Kolomeisky, professeur de chimie.
« Les chercheurs ont désormais un outil pour mieux cartographier et prédire où des erreurs de transcription nocives pourraient se produire », a déclaré Kolomeisky.
Vers des stratégies prédictives et préventives
En clarifiant comment la séquence d'ADN affecte la précision de la transcription, l'étude offre une nouvelle perspective sur sa fidélité, suggérant que les erreurs ne sont pas dans des emplacements aléatoires mais sont plutôt influencés par les taux cinétiques des nucléotides
« Les biotechnologues pourraient utiliser ce modèle pour concevoir des séquences de gènes avec des taux d'erreur intrinsèquement inférieurs, améliorant potentiellement les fractions sans erreur de l'ARN synthétique et thérapeutique », a déclaré Midha, boursier postdoctoral au Center for Theoretical Biological Physics et premier auteur de l'étude.
Cette recherche a été soutenue par la National Science Foundation et la Welch Foundation.
