De novo variants (DNV), des mutations génétiques qui n’étaient pas identifiables auparavant dans les antécédents familiaux de l’un des deux futurs parents, peuvent provoquer une maladie chez tous les enfants qu’ils ont. Lorsqu’un DNV pathogène est présent chez l’un des parents, le risque de le transmettre à un enfant peut atteindre 50 %, et être capable d’identifier des embryons sains à transférer afin d’éviter une grossesse affectée est clairement une priorité élevée.
Pour atteindre cet objectif, l’identification du groupe de gènes hérités d’un parent (l’haplotype) lié à la mutation est nécessaire pour ne transférer que des embryons sains. Jusqu’à présent, cela a été un processus difficile et peut souvent impliquer de multiples biopsies d’embryons, qui en elles-mêmes comportent un risque. Mais un groupe de chercheurs belges a développé une nouvelle méthode à guichet unique utilisant l’ADN des parents du futur parent affecté (les grands-parents de l’embryon/de l’enfant). Ils présenteront leurs résultats à la conférence annuelle de la Société européenne de génétique humaine aujourd’hui (mardi).
Le Dr Eftychia Dimitriadou, chef de l’unité de génétique de la reproduction au Centre de génétique humaine, Hôpital universitaire de Louvain, Louvain, Belgique, et ses collègues ont recruté 22 couples dont l’un des partenaires était porteur d’une mutation DNV causant un trouble mendélien. Un trouble mendélien est normalement, mais pas toujours, causé par des altérations d’un seul gène. La pratique actuelle pour la sélection d’embryons par test génétique préimplantatoire (PGT) pour de tels couples est compliquée, explique le Dr Dimitriadou. « Cela implique de cibler un gène spécifique, et donc des informations importantes à l’échelle du génome sont manquantes. »
Les chercheurs ont décidé d’essayer de rationaliser le processus en utilisant le séquençage à longue lecture (LRS), une technique qui permet de lire la séquence de très longs fragments d’ADN. Un avantage majeur du LRS est qu’il est beaucoup plus précis dans la détection des variants du nombre de copies (CNV), c’est-à-dire des délétions ou des duplications de fragments d’ADN, et des variants nucléotidiques simples (SNV), c’est-à-dire des altérations dans la séquence d’une seule molécule d’ADN, en particulier dans les régions où les mêmes sections d’ADN sont répétées.
Déterminer l’existence de telles variantes a des implications importantes pour le diagnostic ou la prédiction d’une maladie génétique. Plus précisément, le LRS permet le séquençage séparé des deux copies d’une région ou d’un fragment d’ADN (chez le parent potentiel portant le de novo mutation), une héritée de chaque parent (les «grands-parents» de l’embryon).
Cela nous permet de déterminer si la mutation causant la maladie est située sur la copie maternelle ou paternelle du chromosome affecté chez les patients atteints de DNV. Par la suite, nous pouvons effectuer une analyse complète des embryons en un seul test et transférer ceux qui ne sont pas affectés – et tout cela en un seul flux de travail. Cependant, c’est le meilleur des cas. Dans les rares occasions où les deux grands-parents ont les mêmes profils SNP, l’interprétation est encore plus difficile. »
Dr Eftychia Dimitriadou, Chef de l’Unité de Génétique de la Reproduction, Centre de Génétique Humaine, Hôpital Universitaire de Louvain
En plus de détecter une maladie héréditaire dominante, où une seule copie de la mutation associée à la maladie est suffisante pour provoquer la maladie, le test est également capable de détecter les embryons avec un nombre anormal de chromosomes à l’échelle du génome (aneuploïdies). Cependant, un test complet ne signifie pas qu’il est possible de détecter chaque anomalie génétique.
Le nouveau test n’est entré en application clinique que récemment, mais sur les 23 cycles de FIV/PGT qui ont déjà eu lieu, 15 embryons étaient sans mutation, sans anomalies génétiques détectables à l’échelle du génome et de qualité adéquate pour le transfert. Six grossesses en ont résulté et trois bébés sont nés.
« Parce que les enfants nés avec une maladie génétique ont souvent des manifestations physiques graves, il est compréhensible que leurs parents soient fréquemment préoccupés par le risque qu’un enfant soit atteint d’une maladie héréditaire, par exemple la neurofibromatose.1 ou syndrome d’Alport2. Pour les parents, la découverte que l’un d’entre eux est atteint de la maladie a déjà imposé un énorme fardeau émotionnel, et nous sommes donc fiers d’avoir pu apporter un nouvel espoir aux familles touchées. Notre travail est un bon exemple de ce qui peut être réalisé par une équipe universitaire multidisciplinaire orientée vers le patient », déclare le Dr Dimitriadou.
« Cependant, il y a un nuage à l’horizon. De nouveaux tests innovants tels que le nôtre, « maison » dans notre hôpital, pourraient être interdits par le règlement de l’UE sur les dispositifs in vitro (IVDR) qui doit entrer en vigueur en mai 2022. . L’IVDR menace le développement et l’utilisation de tests internes développés en laboratoire en interdisant leur utilisation s’il existe un « équivalent » produit commercialement sur le marché. Mais souvent, le test considéré comme équivalent n’est pas suffisamment précis. Interdire l’utilisation des tests pour les maladies rares, ou ceux qui sont effectués peu fréquemment et donc de peu d’importance pour le secteur commercial, menace la capacité des laboratoires à développer les nouveaux tests de diagnostic spécialisés qui sont nécessaires si nous voulons continuer à servir au mieux les intérêts des patients , conclura-t-elle.
Le président de la conférence ESHG, le professeur Alexandre Reymond, directeur du Centre de génomique intégrative, Université de Lausanne, Lausanne, Suisse, a déclaré : « La médecine de la reproduction a commencé avec l’objectif de permettre aux couples infertiles d’avoir des enfants. Les progrès ont été rapides dans le 43 ans après la naissance du premier bébé FIV, ce qui a permis de nombreuses avancées, y compris dans le diagnostic prénatal. Désormais, grâce au séquençage à longue lecture, il peut encore faire un pas en avant et aider les familles « génétiquement à risque » dans leur désir d’avoir des progéniture. »
