Nouvelle stratégie identifiée pour traiter la cause sous-jacente des symptômes des patients atteints de LAD1

En raison d'une mutation génétique rare, les personnes atteintes d'un déficit en adhésion leucocytaire de type 1 (LAD1) éprouvent une série de symptômes qui remontent à un dysfonctionnement du système immunitaire. Beaucoup ont des infections bactériennes récurrentes et des maladies des gencives si graves qu'elles perdent souvent leurs dents à un âge précoce.

Dans une nouvelle étude Journal of Leukocyte Biology, Des chercheurs et des collègues de l'École de médecine dentaire ont identifié une nouvelle stratégie pour s'attaquer à une cause sous-jacente des symptômes des patients atteints de LAD1.

Chez les personnes en bonne santé, l'élimination des neutrophiles mourants, un processus de «balayage» connu sous le nom d'efférocytose, déclenche la résolution et la régénération dans les tissus anciennement enflammés. Les patients LAD1 manquent de neutrophiles dans leurs tissus et ne peuvent donc pas résoudre l'inflammation par le processus d'efférocytose.

Pour atténuer cette inflammation, les scientifiques ont utilisé une molécule pour imiter les effets de l'efférocytose qui sont absents dans LAD1. En conséquence, dans un modèle animal de la maladie LAD1, le traitement a non seulement empêché l'inflammation des gencives ainsi que la perte osseuse dentaire, il a activement favorisé la régénération osseuse et un environnement tissulaire sain.

Ce traitement peut être non seulement pertinent pour LAD1, il existe d'autres conditions où nous constatons une accumulation faible ou nulle de neutrophiles dans la gencive, comme dans le syndrome de Papillon-Lefèvre ou de Chediak-Higashi. « 

George Hajishengallis, auteur principal et professeur, Penn Dental Medicine

Il existe également plusieurs conditions qui provoquent la neutropénie, où le nombre de neutrophiles est faible, comme la neutropénie congénitale ou auto-immune, ou la neutropénie associée au cancer et au VIH offrait un traitement pour imiter l'efférocytose qui pourrait également avoir des effets bénéfiques. « 

La cause sous-jacente de LAD1 est un défaut dans le recrutement des neutrophiles, un type de globule blanc qui est une partie cruciale du système immunitaire. Les patients LAD1 ont des neutrophiles qui ne peuvent pas sortir de la circulation sanguine pour se déplacer vers les tissus. Pour cette raison, ils ont une leucocytose, un nombre élevé de globules blancs, car les neutrophiles se «coincent» dans le sang.

Historiquement, les scientifiques pensaient que les patients atteints de LAD1 souffraient d'une grave maladie des gencives en raison de leur manque de neutrophiles dans le tissu gingival, causant des infections bactériennes entraînant une inflammation.

« Mais lorsque nous avons analysé les tissus, en particulier ceux de patients humains, nous n'avons vu aucune infection envahissante des tissus qui justifierait la destruction que nous y avons constatée », explique Hajishengallis.

Avec ses collaborateurs, Hajishengallis a commencé à se demander si le problème du manque de neutrophiles dans les tissus n'était pas un défaut de la surveillance bactérienne mais de l'efférocytose, qui survient lorsqu'un autre type de cellule immunitaire, les macrophages, pénètre dans les tissus pour « manger ». neutrophiles mourants.

Des recherches antérieures qu'il avait effectuées sur l'efférocytose dans la parodontite, une grave maladie des gencives, lui ont fait comprendre que le processus est actif. Plutôt qu'un simple nettoyage des tissus, les macrophages passent de la promotion de l'inflammation à la maîtrise, en sécrétant des facteurs qui encouragent les tissus à revenir à un état normal et sain.

Pour voir si un manque d'efférocytose pourrait être une préoccupation chez les patients atteints de LAD1, les chercheurs ont d'abord bloqué le processus en utilisant un anticorps qui inhibe un récepteur qui, autrement, favorise l'efférocytose. Le blocage de l'une d'entre elles, la tyrosine kinase du récepteur c-Mer chez des souris normales, a entraîné une inflammation similaire à celle observée dans le modèle de souris LAD1.

La confiance des chercheurs qu'un manque d'efférocytose pourrait être un coupable dans LAD1 a augmenté lors du transfert de neutrophiles normaux à des souris LAD1 a résolu l'inflammation chez les animaux.

« Cela ne prouve toujours pas que l'efférocytose était la clé », explique Hajishengallis. « Les neutrophiles auraient pu manger des bactéries qui provoquaient une inflammation. »

Des preuves plus solides du rôle de l'efférocytose sont venues lorsque les chercheurs ont répété l'expérience, mais ont également transféré un anticorps contre le récepteur c-Mer tyrosine kinase pour bloquer l'efférocytose. Ces souris LAD1 n'ont pas subi l'effet protecteur du transfert de neutrophiles.

Allant plus loin, ils ont cherché à imiter l'efférocytose avec une petite molécule, pour compenser le fait que les patients LAD1 manquent de neutrophiles dans leurs tissus.

Sachant que les neutrophiles mourants libèrent des composés qui activent les récepteurs LXR et PPAR, qui sont associés à la résolution de l'inflammation, les chercheurs ont livré des composés à petites molécules qui activent également ces récepteurs aux gencives des souris LAD1.

Les composés ont atténué les signes d'inflammation et bloqué une perte osseuse supplémentaire dans la bouche, et, bien que le traitement n'ait duré que trois jours, l'équipe de recherche a constaté des signes de régénération osseuse chez les animaux traités.

Dans des travaux antérieurs, Hajishengallis de la Penn's School of Dental Medicine avait fait partie d'une collaboration qui a identifié une cause sous-jacente de l'inflammation abondante observée chez les patients LAD1: des niveaux élevés de la molécule de signalisation pro-inflammatoire IL-23 et sa cible en aval IL-17 . Le blocage de l'IL-23 avec un anticorps a aidé à résoudre la maladie.

Mais les anticorps sont chers, et si des effets secondaires surviennent, il peut prendre du temps pour quitter le corps. Lui et ses collègues croient que les petits composés moléculaires qui imitent l'efférocytose pourraient obtenir le même effet d'une manière qui pourrait être à la fois plus sûre et plus abordable.

« Ces molécules, parce qu'elles n'inhibent aucune fonction importante mais induisent plutôt des voies pro-résolvantes, sont moins susceptibles de provoquer des effets négatifs que d'autres stratégies », explique Tetsuhiro Kajikawa, l'auteur principal de l'étude. « Le défi est désormais pratique: comment seront-ils administrés? »

L'administration locale aux gencives seulement pourrait être un défi, mais comme les patients atteints de LAD1 ont un certain nombre d'autres problèmes en plus de la maladie des gencives, « l'administration systémique pourrait être très appropriée et même bénéfique », dit Hajishengallis.