Parmi les moyens très différents de lutter contre une maladie, le contrôle de l’expression génétique des cellules est sans aucun doute l’un des plus efficaces. Au cours des dernières décennies, les scientifiques ont mis au point des dizaines de stratégies innovantes qui impliquent l’utilisation de l’ARN messager (ARNm) pour « forcer » les cellules à fabriquer des protéines spécifiques. Ces thérapies à base d’ARNm ont récemment pris de l’importance en tant que vaccins contre des maladies infectieuses comme la COVID-19. En outre, elles présentent un potentiel important pour le traitement du cancer et des troubles génétiques.
L’ARNm étant lui-même assez instable et facilement détruit par les enzymes du corps, les thérapies à base d’ARNm reposent sur des techniques d’administration de médicaments. L’idée principale est d’encapsuler et de protéger les molécules d’ARNm dans des nanostructures qui peuvent les faire pénétrer en toute sécurité dans les cellules cibles. Aujourd’hui, les nanotransporteurs d’ARNm les plus explorés sont constitués de lipides ou de polymères cationiques contenant des amines, qui forment de petites sphères protectrices qui peuvent se diffuser dans les cellules pour libérer leur charge. Cependant, les conceptions existantes sont toujours confrontées à des problèmes de stabilité, ce qui augmente les coûts et nécessite des doses plus élevées pour obtenir l’effet souhaité.
Dans ce contexte, une équipe de recherche japonaise a exploré une alternative aux matériaux à base d'amines comme nanotransporteurs d'ARNm. Dans leur dernière étude publiée dans Horizons des matériaux sur Le 10 juillet 2024, les chercheurs ont étudié le potentiel du triphényl phosphonium (TPP) comme substitut des groupes amines utilisés comme cations pour former des micelles chargées d'ARNm.
« Les cations à base de phosphonium offrent des propriétés ioniques uniques qui favorisent les interactions avec les anions comme l'ARNm, telles que leur distribution de charge et leur force de liaison aux anions, qui découlent des différences d'électronégativité entre le phosphore et l'azote », explique le professeur associé Yasutaka Anraku de l'Institut de technologie de Tokyo, qui a dirigé l'étude.
De plus, ses trois fragments phényles facilitent les interactions hydrophobes, conduisant à une complexation stable de l'ARNm. Ainsi, la substitution des amines par du TPP pourrait augmenter l'efficacité de l'administration de l'ARNm.
Yasutaka Anraku, professeur agrégé, Institut de technologie de Tokyo
Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont conçu des micelles polymères à base de polyéthylène glycol (PEG), de TPP et d’ARNm. Ils ont d’abord développé une stratégie très efficace pour remplacer les groupes amines des copolymères PEG-poly(L-lysine) par du TPP. Les polymères obtenus s’auto-assemblent naturellement en une structure cœur-coque dans des conditions enrichies en anions en raison de leur hydrophobicité et de leur distribution de charge. De plus, étant donné que l’ARNm contient de nombreux phosphates chargés négativement, les groupes TPP positifs les attirent pour qu’ils s’auto-assemblent, assurant ainsi une charge d’ARNm élevée et stable dans les micelles.
Leur stratégie a été soigneusement évaluée et vérifiée par une analyse complète, incluant des approches thermodynamiques, physicochimiques et informatiques. De plus, ils ont également testé les capacités du système proposé à délivrer de l'ARNm aux cellules tumorales in vivo En utilisant un modèle de souris. « Après injection intraveineuse, les micelles contenant du TPP ont entraîné une augmentation remarquable de la biodisponibilité de l'ARNm, facilitant une production efficace de protéines dans les tumeurs solides », souligne Anraku. Les expériences ont notamment révélé que les niveaux d'ARNm intacts restants dans le sang après 30 minutes étaient d'un ordre de grandeur plus élevés lors de l'utilisation des micelles à base de TPP proposées plutôt que celles à base d'amine. De même, l'expression des protéines dans les tissus tumoraux était plus de 10 fois plus élevée lors de l'utilisation de micelles à base de TPP.
Dans l’ensemble, il semble que cette stratégie innovante recèle un grand potentiel dans le domaine des thérapies à base d’ARNm, qui incluent l’administration ciblée de médicaments. « Étant donné que les micelles polymères peuvent être ciblées vers des tissus spécifiques en y attachant des ligands, les micelles polymères contenant du TPP pourraient servir de plate-forme robuste pour l’administration d’ARNm dans divers tissus », explique Anraku. Avec un peu de chance, cette technologie ouvrira la voie à un traitement efficace des maladies les plus difficiles de l’humanité.
