Une revue récente publiée dans Pharmacologie biochimique ont résumé les recherches en cours, fournissant un aperçu de la physiopathologie et des médicaments émergents pour la maladie d’Alzheimer (MA).
Sommaire
Arrière-plan
La MA est une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive des fonctions cognitives et touche principalement les personnes âgées. Ce déclin est principalement dû à l’accumulation aberrante de fragments de protéines toxiques, à savoir la protéine bêta-amyloïde (Aβ) et la protéine tau. Par ailleurs, des anomalies de l’apolipoprotéine E, notamment associée à l’allèle ε4, et de l’abondance de l’α-synucléine sont également impliquées.
Génétiquement, la MA est classée en cas sporadiques et cas familiaux. Dans la MA familiale, les sujets héritent d’une mutation et sont des cas de MA à début précoce, affectant une faible proportion de patients. La MA sporadique est la forme la plus répandue, où les facteurs environnementaux et les anomalies de l’apolipoprotéine E4 sont des facteurs de risque.
Manifestations cliniques et physiopathologie de la MA
Des études ont montré que la sévérité de la MA est liée à une interférence progressive avec le système cholinergique. Ainsi, le déclin progressif des neurones cholinergiques contribue aux pertes de mémoire et aux déficits cognitifs liés à l’âge. Le cerveau permet aux patients au stade précoce de la MA de maintenir des fonctions cognitives normales. Au fur et à mesure que la MA progresse, le déclin cognitif devient perceptible.
Par conséquent, la confusion, la perte de mémoire, les changements de comportement et l’apathie deviennent évidents et, éventuellement, les fonctions de base sont affectées. Trois stades de la MA ont été décrits : préclinique, troubles cognitifs légers et démence. Les caractéristiques pathologiques centrales de la MA sont les plaques Aß, les enchevêtrements neurofibrillaires et la perte de neurones.
Aβ, le fragment protéolytique de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), est essentiel dans la pathogenèse de la MA. Le clivage de l’APP peut se produire par des voies non amyloïdogènes et amyloïdogènes. Dans la voie non amyloïdogénique, l’α-sécrétase clive l’APP pour donner un ectodomaine soluble (APPα) et un fragment C-terminal α attaché à la membrane.
Le clivage ultérieur du fragment α par la γ-sécrétase produit p3, un fragment non amyloïdogène sans effets pathologiques. Dans la voie amyloïdogénique, la β-sécrétase clive l’APP en APPβ (ectodomaine) et en fragments β C-terminaux – un clivage supplémentaire du fragment β par la γ-sécrétase donne des peptides Aβ.
La formation d’enchevêtrements neurofibrillaires d’agrégats de protéines tau est une autre caractéristique de la MA. Une phosphorylation anormale de la protéine tau réduit son affinité pour les microtubules et augmente sa sensibilité à l’agrégation. Ainsi, l’hyperphosphorylation de la protéine tau entraîne sa perte fonctionnelle, la mort neuronale, la perte de synapses et la démence.
Stress oxydatif
Le stress oxydatif dans la MA est associé à la neurodégénérescence par la production/accumulation d’Aβ, l’activation de la microglie, le dysfonctionnement mitochondrial et la dérégulation des ions métalliques redox-actifs. Plusieurs études ont révélé que le stress oxydatif contribue à une formation accrue de plaques séniles et à une accumulation accrue d’oligomères. La microglie est activée en réponse à l’accumulation d’Aβ pour éliminer les stimuli toxiques.
En conséquence, des effets délétères de la MA peuvent survenir en raison de la libération de facteurs inflammatoires. La réponse inflammatoire de la microglie peut également induire des astrocytes réactifs, conduisant à une réponse inflammatoire secondaire. Les astrocytes réactifs dans la MA jouent un rôle essentiel dans la neuroinflammation et la génération d’espèces réactives d’oxygène/azote, ce qui peut favoriser/aggraver la neuropathologie et la neurodégénérescence.
Biomarqueurs AD
Le diagnostic actuel de la MA comprend les tests cognitifs et la neuroimagerie, ainsi que le dépistage des biomarqueurs. L’identification de la maladie, idéalement, avant l’apparition des symptômes, a conduit à l’étude d’une combinaison de biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien et d’imagerie. Les biomarqueurs de la MA peuvent être classés en candidats classiques et nouveaux en fonction de caractéristiques pathologiques telles que le dysfonctionnement synaptique, l’atrophie neuronale, l’accumulation progressive de plaques séniles, l’hyperphosphorylation tau, le dysfonctionnement métabolique et la réponse immunitaire innée.
Thérapies modificatrices de la maladie
Les traitements actuels de la MA comprennent les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et les antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Les efforts de développement de médicaments contre la MA en cours impliquent des stratégies de modification de la maladie axées sur de petites molécules ou des immunothérapies. Le développement de ligands multicibles et de composés multifonctionnels pour cibler de nombreuses voies impliquées dans la progression de la maladie a été attrayant.
Bien que la tacrine ait été développée comme inhibiteur de l’acétylcholinestérase dans la MA, elle a été retirée en raison de son hépatotoxicité. Au fil du temps, les dérivés de la tacrine ont été explorés en tant que composés multicibles pour une action simultanée contre les cholinestérases et le dépôt Aβ. Des hybrides de tacrine, y compris des hybrides de tacrine-coumarine, ont été développés en tant que composés multifonctionnels pour traiter la MA. Les nanoparticules de cérine sont utilisées pour protéger les mitochondries du stress oxydatif.
De plus, les nanoparticules de sélénium et d’or sont étudiées pour leurs effets inhibiteurs sur l’accumulation d’Aβ. Les rapports suggèrent que les oligonucléotides antisens et les petits ARN interférents peuvent réduire l’expression de la protéine tau. Actuellement, cinq anticorps anti-Aβ et quatre anti-tau sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques en cours. De plus, des vaccins anti-tau sont étudiés dans des essais cliniques.
Remarques finales
Malgré les progrès réalisés au cours des dernières décennies, l’étiologie exacte de la MA reste à élucider. Les thérapies existantes sont axées sur le soulagement des symptômes, sans aucun effet sur la progression clinique de la maladie. L’établissement de biomarqueurs fiables pour la MA reste un défi. De nombreuses thérapies à base de petites molécules ont échoué dans les essais cliniques, ce qui a conduit à passer de médicaments modificateurs de la maladie à cible unique à des médicaments à cible multiple. Ces approches émergentes pourraient constituer une percée importante dans le traitement de la MA à l’avenir.
