Les scientifiques qui étudient le trouble grave du développement connu sous le nom de syndrome de Rett ont découvert une série de changements moléculaires cruciaux qui se produisent bien avant l'apparition des symptômes. Les résultats pourraient être utilisés pour développer de meilleurs traitements contre cette maladie dévastatrice qui raccourcit la vie, affirment les chercheurs.
Le syndrome de Rett frappe presque exclusivement les filles. Les enfants atteints de Rett semblent initialement en bonne santé et semblent se développer normalement pendant les six à 18 premiers mois avant de commencer à régresser et à perdre les compétences précédemment acquises. Par exemple, les enfants qui rampent peuvent devenir incapables de le faire et leurs compétences linguistiques diminuent. D'autres symptômes de Rett comprennent des difficultés à manger, des convulsions, des membres « souples » et des mouvements répétitifs des mains qui sont la marque de la maladie. Ces symptômes peuvent aller de légers à graves. L'espérance de vie varie, mais de nombreuses personnes atteintes de Rett meurent avant la quarantaine ou la cinquantaine.
Les nouvelles connaissances sur les premières manifestations de la maladie proviennent de Sameer Bajikar, PhD, qui a récemment rejoint la faculté de médecine de l'Université de Virginie. Tout en effectuant ses travaux postdoctoraux (au Baylor College of Medicine et à l'UVA), Bajikar et ses collaborateurs ont commencé à étudier comment les mutations d'un gène particulier, MECP2déclenchent le développement de Rett.
Cette enquête a révélé toute une « cascade » de changements moléculaires qui modifient fondamentalement le fonctionnement des gènes dans les cellules cérébrales. En particulier, les scientifiques ont découvert que cette cascade provoque des problèmes de grande envergure, au niveau des circuits, dans l'hippocampe, une zone du cerveau vitale pour la mémoire et l'apprentissage. Ces changements radicaux provoquent un dysfonctionnement des cellules cérébrales appelées neurones, ont déterminé Bajikar et ses collègues.
Nous avons déclenché artificiellement l'apparition des symptômes du syndrome de Rett chez la souris pour cartographier avec précision la séquence d'événements qui se produisent lorsque MECP2 fonctionne mal. Notre étude a révélé un ensemble de gènes fondamentaux qui sont perturbés très tôt, avant l’apparition de symptômes manifestes. Ces gènes pourraient être à l'origine des symptômes du syndrome de Rett en aval de MECP2 dont les niveaux d'expression pourraient également être importants pour le fonctionnement normal du cerveau.
Sameer Bajikar, PhD, Département de biologie cellulaire et Département de génie biomédical de l'UVA
De meilleurs traitements pour le syndrome de Rett
La découverte de ces changements moléculaires – et des mécanismes spécifiques responsables de ces changements – apporte un éclairage indispensable sur le développement du syndrome de Rett. Cela ouvre également la voie à de nouvelles et meilleures façons de traiter la maladie. Par exemple, le potentiel de la thérapie génique pour restaurer la MECP2 fonction du gène chez les enfants atteints de Rett. Le défi, cependant, est qu’augmenter trop l’activité du gène se révélerait toxique pour les cellules cérébrales.
Les médecins ont besoin de moyens pour surveiller l'activité du gène, et les recherches de Bajikar pourraient éventuellement y parvenir. Par exemple, les médecins pourraient être en mesure de surveiller des marqueurs biologiques, ou « biomarqueurs », identifiés par les scientifiques, qui indiquent si le MECP2 le gène fonctionne à un niveau approprié.
Bien que de nombreuses recherches supplémentaires soient nécessaires avant que les résultats puissent être traduits en traitements, Bajikar est enthousiasmé par le potentiel de ses découvertes.
« Nous avons découvert plusieurs biomarqueurs candidats sensibles à MECP2 niveaux qui pourraient être la clé du développement de thérapies géniques sûres pour Rett », a-t-il déclaré. « Notre étude démontre plus largement l'importance de cataloguer et de comprendre les premiers événements biologiques qui se produisent lors de l'apparition des symptômes dans les troubles du développement neurologique. »
Résultats publiés
Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue scientifique Neurone. L'équipe de recherche était composée de Bajikar, Jian Zhou, Ryan O'Hara, Harini P. Tirumala, Mark A. Durham, Alexander J. Trostle, Michelle Dias, Yingyao Shao, Hu Chen, Wei Wang, Hari K. Yalamanchili, Ying-Wooi. Wan, Laura A. Banaszynski, Zhandong Liu et Huda Y. Zoghbi. Bajikar n'a aucun intérêt financier dans le travail ; une liste des divulgations des auteurs est incluse dans l'article.
La recherche a été soutenue par l'Institut national Eunice Kennedy Shriver de la santé infantile et du développement humain des National Institutes of Health, subventionne F32HD100048, R01HD109239 et U54HD083092 ; l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux accorde R01NS057819 et K99/R00NS129963 ; l'Institut National des Sciences Médicales Générales, subvention R35GM124958 ; la Fondation Welch, subvention I-2025 ; l'American Cancer Society, subvention 134230-RSG-20-043-01-DMC ; un prix NRI Zoghbi Scholar Award du Texas Children's Hospital ; la Fondation internationale du syndrome de Rett, subvention 4013 ; et l'Institut médical Howard Hughes.
Le département de génie biomédical de l'UVA est un programme conjoint de l'École de médecine et de l'École d'ingénierie et de sciences appliquées de l'UVA.
