Dans la revue « Médecine translationnelle scientifique« , des scientifiques du DZNE et de l'hôpital LMU font état de nouvelles connaissances sur les mécanismes du « Niemann-Pick type C » (NPC), une maladie neurodégénérative rare associée à la démence qui peut se manifester dès l'enfance. Leurs conclusions, basées sur des études chez la souris , des cultures cellulaires et des patients soulignent que la neuroinflammation, médiée par le système immunitaire du cerveau, joue un rôle crucial dans la NPC. De plus, leurs recherches mettent en évidence un biomarqueur qui pourrait potentiellement être utile dans la surveillance de la maladie et l'évaluation du traitement. Plus précisément, il s'agit d'une molécule appelée TSPO, qui peut être détectée dans le cerveau au moyen de la tomographie par émission de positons (TEP).
Nous associons généralement la démence aux personnes âgées. Cependant, il existe également des démences qui se manifestent chez les enfants et entraînent la mort dès l'âge de 30 ans, voire avant, comme la démence de Niemann-Pick de type C. »
Dr Sabina Tahirovic, neuroscientifique sur le site de Munich du DZNE
On estime qu'en Allemagne, environ 150 personnes sont touchées par cette maladie neurodégénérative rare. Ils présentent des mutations dans l’un des deux gènes spécifiques qui régulent le métabolisme des lipides. Cela entraîne une accumulation nocive de molécules de graisse dans le cerveau et d’autres organes. Ceci, à son tour, peut déclencher des troubles du mouvement ainsi que de graves symptômes psychiatriques et neurologiques, notamment la démence.
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Biomarqueurs nécessaires
« Il faut souvent des années avant que le NPC soit diagnostiqué, avec de multiples visites chez différents médecins. Les mutations critiques sont faciles à détecter, mais le NPC n'est souvent pas pris en compte au départ car la maladie est si rare », explique Tahirovic. Certains médicaments agissant sur le métabolisme lipidique peuvent atténuer les symptômes. Cependant, jusqu’à présent, il n’existe aucun traitement capable de stopper définitivement la maladie. « Bien que nous connaissions les causes génétiques du NPC, les mécanismes pertinents pour son développement sont encore mal compris. Nos résultats soulignent désormais que la neuroinflammation est un facteur décisif dans le NPC. En outre, nous avons identifié la TSPO comme un biomarqueur potentiel pour la surveillance de la maladie et la réponse au traitement. « , dit le neuroscientifique. « Avec le développement de traitements récents contre le NPC, nous avons un besoin urgent de tels biomarqueurs pour surveiller les bénéfices cliniques et la progression de la maladie. »
Une cascade pathologique
S'appuyant sur les résultats d'études antérieures, Tahirovic et ses collègues se sont concentrés sur les « microglies » : ces cellules appartiennent au système immunitaire du cerveau et sont donc spécialisées dans la lutte contre les agents pathogènes et autres menaces. Cependant, dans les PNJ, ils semblent faire plus de mal que de bien. « Nous avons pu montrer que les microglies contribuent activement à la pathologie des PNJ en déclenchant une réponse neuroinflammatoire nocive dans le cerveau », explique Tahirovic. « Dans l'ensemble, nous considérons ces cellules immunitaires comme faisant partie d'une cascade pathologique qui implique également d'autres cellules cérébrales et conduit finalement à des lésions neuronales. Les traitements actuels contre le NPC visent à réduire la quantité de lipides dans les cellules, car leur surcharge est pathologique. Nos résultats soulignent l'importance de l'inflammation dans le NPC. Compte tenu de cela, je crois que la combinaison de stratégies de réduction des lipides avec l'immunomodulation est une approche prometteuse pour les thérapies futures.
Un biomarqueur potentiel
La recherche actuelle combine des études sur des souris et des cultures cellulaires avec l’analyse d’échantillons de sang et de TEP prélevés sur des patients NPC. Cela a été possible grâce à une coopération avec le département de médecine nucléaire et le département de neurologie de l'hôpital LMU de Munich. « La soi-disant protéine translocatrice, ou TSPO en abrégé, est un marqueur courant de l'inflammation dans plusieurs maladies cérébrales. Cependant, jusqu'à présent, la TSPO n'avait pas été associée à l'activation microgliale et à la progression de la maladie dans les NPC. Plus précisément, nous avons constaté que les protéines microgliales L'hyperactivité observée dans le NPC se reflète dans une augmentation marquée des niveaux de TSPO. Comme cette molécule se trouve dans les centrales électriques de chaque cellule, elle entre apparemment en jeu lorsque la demande d'énergie microgliale augmente », explique Tahirovic. « Ainsi, la TSPO peut servir de marqueur pour la surveillance de la maladie. Autrement dit, elle pourrait aider à évaluer l'état de la maladie et à prédire sa progression ultérieure. » De plus, la TSPO peut également être utile pour évaluer la réponse au traitement. « Nous concluons ceci à partir des données de patients traités avec un médicament capable de soulager les symptômes du NPC. Ce composé, appelé N-acétyl-L-Leucine, a été récemment approuvé par les autorités américaines pour le traitement du NPC », explique Tahirovic. « À mon avis, la TSPO constituerait un ajout précieux à l'ensemble des biomarqueurs actuellement utilisés dans d'autres maladies neurodégénératives plus courantes. Il serait logique de les combiner et de tester leur utilité dans des essais cliniques sur le NPC. »
TEP et sang
La TSPO peut être visualisée dans le cerveau à l’aide de la TEP, une technique disponible dans les cliniques spécialisées et les centres d’imagerie moléculaire. « TSPO pourrait être pertinent à la fois pour les études cliniques sur le NPC et pour la routine clinique. L'imagerie TEP peut être difficile avec les jeunes patients, car ils doivent rester calmes lorsqu'ils sont dans le scanner. Mais nous avons montré que cela est réalisable avec des personnes plus âgées affectées par le NPC. « , déclare le professeur Matthias Brendel, expert en neuroimagerie à l'hôpital LMU. De plus, les données des études actuelles et antérieures suggèrent que certaines cellules sanguines reflètent les caractéristiques de la microglie. Plus précisément, cela concerne les macrophages qui sont pour ainsi dire les frères et sœurs des microglies. « Les macrophages sanguins pourraient également être un moyen d'évaluer la TSPO. Nos tests actuels pour surveiller la TSPO sont peut-être encore trop complexes pour une routine clinique, mais il y a certainement place au développement », déclare Tahirovic. « Pris ensemble, nos résultats jettent non seulement un nouvel éclairage sur les mécanismes fondamentaux de la maladie, mais peuvent également avoir des implications pratiques pour les patients atteints de NPC. »
