Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont présenté les origines et l’évolution de la lignée B.1.1.7 du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) au Royaume-Uni (UK).
La première variante du SRAS-CoV-2 à être désignée comme variante préoccupante (VOC) par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) était la lignée B.1.1.7, plus tard nommée Alpha. La variante Alpha est née au début de l’automne au Royaume-Uni, mais n’a été découverte qu’en décembre 2020. Elle s’est rapidement propagée dans le monde, provoquant d’énormes vagues d’infection.
La variante SARS-CoV-2 Alpha ayant une longue branche phylogénétique ancestrale avec un taux d’évolution élevé n’avait que deux séquences échantillonnées le long de sa branche ancestrale. Malgré les limites continues de la mixité sociale à travers le Royaume-Uni et la mise en œuvre de restrictions supplémentaires, telles que le verrouillage national en novembre 2020, l’épidémie de maladie à coronavirus Alpha 2019 (COVID-19) a continué de se propager au Royaume-Uni. Cependant, ces mesures non pharmaceutiques ont réussi à réduire la propagation des lignées SARS-CoV-2 qui ont précédé Alpha.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont analysé les deux seules séquences échantillonnées disponibles qui appartiennent à la branche ancestrale de la variante SARS-CoV-2 Alpha. L’équipe a déterminé laquelle des deux séquences pourrait être la véritable séquence intermédiaire pour la variante Alpha. Cela a mis en lumière les connaissances concernant l’ordre des événements mutationnels qui ont abouti à l’émergence d’Alpha. Le balayage mutationnel a été effectué en alignant les séquences sur la séquence de référence SARS-CoV-2 Wuhan-Hu-1.
L’équipe a étudié d’autres hypothèses, telles qu’un individu chroniquement infecté, une population animale non humaine ou un emplacement géographique sous-échantillonné, pour décrire comment Alpha a acquis un grand nombre de mutations tout en restant non détecté dans une zone de surveillance génomique intense. Enfin, les chercheurs ont analysé et comparé les schémas de mutation et les branches ancestrales des cinq COV du SRAS-CoV-2 : Omicron, Delta, Gamma, Beta et Alpha.
Résultats
Les résultats ont montré que dans la séquence initiale B.1.1.7 échantillonnée le 20 septembre 2020, la lignée s’est différenciée des autres lignées de fond circulant simultanément fin avril 2020 au Royaume-Uni. Néanmoins, il semble que la transmission rapide de cette lignée ne commence que plus tard dans l’année au Royaume-Uni, l’heure de l’ancêtre commun le plus récent du clade Alpha (TMRCA) étant estimée au 19 septembre 2020.
En termes de temps et d’altérations génétiques, la branche ancestrale qui a évolué vers la lignée B.1.1.7 était extrêmement longue. Il y avait 23 altérations de nucléotides, et la majorité étaient des changements d’acides aminés. Le taux d’évolution de la branche ancestrale était au moins 2,3 fois supérieur au taux d’origine. Cependant, il n’y avait aucune preuve d’un taux d’évolution plus rapide à l’intérieur du clade B.1.1.7. Une analyse des distances génétiques de la racine à la pointe par rapport à la date d’échantillonnage du génome a révélé que les taux entre les séquences de fond et le clade B.1.1.7 étaient presque identiques.
Les deux séquences Alpha ancestrales échantillonnées étaient situées sur la branche résultant du clade B.1.1.7. De plus, ils présentaient certaines mutations, mais pas toutes, définissant Alpha. Le génome le plus ancien (CAMC-946506) a été échantillonné le 15 juillet 2020 et le dernier (MILK-B154B6) le 23 octobre 2020.
Le MILK-B154B6 était déroutant à de nombreux points, y compris la position 501 dans le Spike (S), avec 20 % des lectures codant Y, c’est-à-dire la tyrosine en Alpha, et 80 % codant N, c’est-à-dire l’asparagine dans les lignées d’arrière-plan. Ces sites équivoques indiquent soit une infection simultanée de deux populations virales distinctes, soit une contamination en laboratoire. La co-infection était probablement due à une lignée de fond et à une séquence précoce d’Alpha.
MILK-B154B6 avait la mutation synonyme C5986T, qui a été détectée dans 971 des 976 premières séquences Alpha mais pas dans aucune des 1 100 séquences de fond analysées dans ce travail. Il a également démontré deux mutations supplémentaires, C913T et C15279T, présentes respectivement dans 970 et 974 des 976 séquences de l’ensemble de données Alpha, mais une seule fois dans l’ensemble de données de fond. Ces observations indiquent que MILK-B154B6 ne peut pas être considéré comme un intermédiaire évolutif d’Alpha.
En revanche, le CAMC-946506 ne présentait aucun site flou et quatre mutations définissant Alpha : 1) Q27, 2) mutation du codon d’arrêt R52I à Q27 * dans ORF8, 3) suppression de neuf paires de bases dans la protéine non structurelle 6 (NSP6), et 4) N501Y dans le S. Avant le 1er septembre 2020, 37 séquences avec Q27*, cinq avec R52I et aucune avec la délétion N501Y ou NSP6 ont été échantillonnées au Royaume-Uni. Ces observations suggèrent que le CAMC-94506 pourrait être la véritable séquence intermédiaire d’Alpha.
Cependant, il est également possible que le CAMC-94506 héberge juste des mutations partagées par l’ancêtre commun de la population cryptique et le CAMC-94506. La séquence intermédiaire Alpha, CAMC-94506, a indiqué que la suppression de neuf paires de bases dans NSP6, les mutations R52I et Q27* ORF8 et la mutation S N501Y ont évolué entre le 24 avril 2020 et le 26 mai 2020.
La croissance du B.1.1.7 en Angleterre au cours de la seconde moitié de 2020 a été rapide par rapport aux lignées de fond existant à l’époque. B.1.1.7 a continué à se développer au début de 2021, tandis que d’autres lignées ont commencé à décliner. Le paradigme à trois époques consistant en des périodes avant, pendant et après le verrouillage en Angleterre convenait le mieux aux données génomiques. B.1.1.7 a eu un taux de croissance positif et nul pendant la période de confinement et après le confinement, respectivement.
En revanche, les lignées de fond ont eu un taux de croissance négatif robuste pendant la période post-confinement. Cela indique que bien que le verrouillage national en Angleterre en novembre ait considérablement réduit les taux de croissance des deux lignées, il n’était pas assez strict pour placer le taux de croissance de B.1.1.7 sous zéro.
Avant le verrouillage national en novembre, les lignées B.1.1.7 et d’arrière-plan avaient des nombres de reproduction (Re) supérieurs à 1. Bien que le verrouillage ait poussé le Re des lignées d’arrière-plan à environ 1, le Re de B.1.1.7 est resté supérieur à 1.
Les mutations les plus fréquentes parmi Omicron, Gamma, Beta et Alpha étaient la suppression de neuf paires de bases dans NSP6 et N501Y dans le S. Omicron et Alpha ne partageaient que la mutation P681H dans le site de clivage de la furine du S. Delta ne partageait aucune mutation. par rapport aux lignées de fond avec Omicron et Alpha, autres que P681R. De plus, Omicron et Beta avaient la mutation K417N dans le S comme seule mutation fréquente. Il a également été vu dans la variante « Delta plus ».
Tous les COV, à l’exception de Delta, présentaient la prévalence la plus élevée de mutations non synonymes dans le S. Il n’y avait aucune indication d’un taux d’évolution plus rapide le long des branches ancestrales du Delta et des variantes d’intérêt (VOI). Delta avait également moins de mutations S que les autres COV car les mutations de Delta étaient réparties de manière plus égale dans le génome. Ces inférences suggèrent que la variante Delta est apparue via un mécanisme distinct par rapport aux autres COV.
conclusion
Les résultats de l’étude démontrent que parmi les deux seules séquences ancestrales d’Alpha qui ont été échantillonnées à ce jour, CAMC-94506 était très probablement une véritable séquence intermédiaire pour Alpha. En outre, cette séquence a révélé la chaîne d’événements mutationnels qui ont conduit à l’évolution du variant SARS-CoV-2 Alpha. La meilleure explication de la façon dont Alpha a atteint de nombreuses mutations et a existé inaperçu dans une zone de surveillance génomique élevée était par une personne infectée de manière chronique.
Cependant, l’hôte immunocompétent chroniquement infecté présentait également un taux d’évolution intra-hôte plus élevé. Cette inférence indique que la personne n’a pas besoin d’être immunodéprimée pour héberger des mutations qui permettent l’évolution d’une variante.
De plus, Delta semblait être une anomalie compte tenu de l’absence de rythme évolutif rapide sur la branche ancestrale et des positions génomiques de ses mutations déterminantes par rapport aux autres COV du SRAS-CoV-2.
Les présents résultats seront précieux pour examiner les COV du SRAS-CoV-2 qui proviennent de régions avec moins de séquençage ou de surveillance génomique, ceux qui n’ont pas de caractéristiques telles que l’abandon de l’échec de la cible du gène S (SGTF). Alors que de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 telles qu’Omicron continuent d’émerger, il est essentiel d’examiner les origines des variantes existantes pour identifier les stratégies potentielles pour les empêcher d’évoluer et d’émerger.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
