Des chercheurs de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai, New York, ont mené une étude qui met en lumière les fondements moléculaires du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C).
Le MIS-C est une maladie qui se développe parfois chez les personnes âgées de 6 à 21 ans à la suite d'une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l'agent responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
L'étude a révélé une «signature MIS-C», où les gènes qui étaient régulés à la baisse dans les cas de MIS-C étaient regroupés dans un module qui coderait pour les cellules T CD8 + épuisées et un sous-ensemble de cellules tueuses naturelles (NK).
L'étude a également révélé des régulateurs de gènes clés dans ce module, y compris un gène appelé TBX21, qui est un coordinateur essentiel de la différenciation des cellules T CD8 +.
Dans l'ensemble, les résultats indiquent une relation entre une réponse lymphocytaire cytotoxique dérégulée à l'infection par le SRAS-CoV-2 et le MIS-C, disent Alexander Charney et son équipe.
Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le serveur medRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.
Sommaire
MIS-C est distinct du COVID-19
Le MIS-C se développe chez les personnes âgées de moins de 21 ans et se caractérise par de la fièvre, une inflammation et une dérégulation d'au moins deux systèmes organiques, notamment cardiaque, respiratoire, rénal, neurologique et gastro-intestinal. Bien que la maladie se développe après une infection par le SRAS-CoV-2, elle est cliniquement distincte du COVID-19.
Le MIS-C partage des symptômes avec une autre affection inflammatoire pédiatrique appelée maladie de Kawasaki (KD), caractérisée par une vascularite aiguë et une inflammation.
En raison de la similitude des symptômes entre ces deux conditions, le MIS-C a été initialement appelé maladie «de type Kawasaki». Cependant, la similitude entre le MIS-C et la maladie de Kawasaki au niveau moléculaire n’a pas encore été établie.
En outre, les chercheurs avaient proposé que le MIS-C soit une maladie auto-immune systémique qui est déclenchée par une infection par le SRAS-CoV-2, mais la pathogenèse sous-jacente de la maladie n'a pas encore été correctement déterminée.
Qu'ont fait les chercheurs?
Maintenant, Alexander Charney et ses collègues ont effectué le séquençage de l'ARN d'échantillons de sang total provenant de 8 personnes atteintes de MIS-C, 7 cas de COVID-19 pédiatriques et 4 contrôles sains pour identifier les gènes, les voies et les types de cellules qui conduisent le MIS-C.
L'équipe a construit un réseau de co-expression génique à partir de 30 échantillons de sang prélevés sur des enfants atteints de MIS-C, pour tester davantage l'architecture moléculaire de la signature MIS-C pour les relations entre la pathogenèse du MIS-C et la maladie de Kawasaki, le SRAS-CoV- 2 infection et maladies auto-immunes classiques.
En projetant la signature MIS-C sur le réseau de co-expression, l'équipe a identifié 11 modules de gènes (gènes disposés en unités cohérentes) qui ont été enrichis pour des gènes différentiellement exprimés. Les modules ont également été enrichis pour la maladie de Kawasaki et les signatures COVID-19, mais il n'y avait pas de chevauchement avec les signatures transcriptionnelles des maladies auto-immunes classiques.
Un module appelé «skyblue» a présenté l'enrichissement le plus robuste pour les gènes à expression différentielle MIS-C régulés à la baisse et a montré un enrichissement spécifique pour les signatures transcriptionnelles de cellules T CD8 + épuisées et d'un sous-ensemble de cellules tueuses naturelles appelées cellules CD56dimCD57 + NK.
Enfin, la modélisation probabiliste du réseau causal a révélé neuf régulateurs clés de ce module skyblue, dont TBX21, un important coordinateur de la différenciation des cellules T CD8 + épuisées.
«Cette approche par étapes a éclairé plusieurs questions concernant les fondements du MIS-C», écrit l'équipe. « Il a révélé une étiologie moléculaire partiellement partagée avec la KD (maladie de Kawasaki), mais pas d'autres conditions inflammatoires pédiatriques, aucun chevauchement avec les signatures transcriptionnelles des maladies auto-immunes classiques et un lien direct avec la réponse immunitaire à l'infection par le SRAS-CoV-2. »
Le MIS-C et la maladie de Kawasaki ne sont pas nécessairement les mêmes
Les chercheurs affirment que les résultats soutiennent l'idée que bien que le MIS-C et la maladie de Kawasaki partagent des similitudes, ils ne sont pas nécessairement la même maladie.
Un module appelé «paleturquoise», par exemple, a montré un fort enrichissement en gènes régulés à la hausse dans le MIS-C, les marqueurs plaquettaires et les voies de coagulation, mais un manque d'enrichissement pour la signature de la maladie de Kawasaki. Cela suggère que les coagulopathies de la maladie de Kawasaki et les coagulopathies MIS-C se produisent via différents mécanismes moléculaires.
«Dans l'ensemble, la comparaison moléculaire entre MIS-C et KD a souligné les similitudes et les différences qui peuvent expliquer leur similitude clinique mais distincte», disent les auteurs.
Vérification de la similitude entre le MIS-C et les maladies auto-immunes
L'équipe a également effectué une évaluation à l'échelle du transcriptome pour tester l'hypothèse que le MIS-C partage la physiopathologie moléculaire avec les maladies auto-immunes classiques.
Charney et ses collègues n'ont trouvé aucun module de co-expression enrichi pour les signatures de MIS-C et de maladies auto-immunes.
En revanche, ils ont identifié une relation entre l'infection par le SRAS-CoV-2 et le MIS-C au niveau de l'expression génique, avec plusieurs modules enrichis pour le MIS-C et les signatures d'expression différentielle du COVID-19 pédiatrique et adulte.
Bien que cela ne prouve pas la causalité, cela indique un lien moléculaire direct entre le MIS-C et le SRAS-CoV-2, aux stades aigu et convalescent de l'infection, affirment les chercheurs.
Implications importantes au-delà des cohortes pédiatriques
Les auteurs disent que la compréhension de la relation entre le SRAS-CoV-2 et le MIS-C peut avoir des implications importantes au-delà des cohortes pédiatriques. Certains adultes en convalescence signalent la persistance de symptômes tels que la fatigue et la respiration laborieuse et l'équipe soupçonne que la dérégulation des lymphocytes cytotoxiques observée ici peut être un facteur contributif.
«Au fur et à mesure que des cohortes indépendantes seront assemblées, la réplication et la validation de nos résultats primaires dans le sang et d'autres tissus seront primordiales», concluent Charney et ses collègues.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
