Le syndrome de Rett est un trouble génétique rare dévastateur qui affecte principalement les filles. Seulement 1 des 10 000 filles naissent avec elle et beaucoup moins de garçons. Elle est causée par des mutations du gène MECP2 sur le chromosome X, conduisant à un spectre de déficiences cognitives et physiques, notamment des mouvements de main répétitifs, des difficultés de parole et des convulsions.
Cependant, outre une sévère altération des fonctions neurologiques, qui a été le principal objectif des chercheurs, le syndrome de Rett dérange également les fonctions de nombreux organes non neurologiques, y compris les systèmes digestifs, musculo-squelettiques et immunitaires. Cette complexité a fait du développement d'un remède efficace capable de traiter la maladie à travers les multiples tissus un défi extrême.
Maintenant, une équipe de recherche hautement multidisciplinaire de l'Institut WYSS de l'Université Harvard a fait une percée importante en tirant parti d'un processus de découverte de médicaments à AI-AI en combinaison avec une modélisation innovante des maladies. Leur étude a identifié un médicament connu sous le nom de Vorinostat comme un traitement prometteur pour le syndrome de Rett, démontrant des capacités modifiant la maladie dans plusieurs tissus neuronaux et non neuronaux dans des modèles précliniques de syndrome RETT qui étaient supérieurs au trofinétide, le seul traitement approuvé pour le syndrome de Rett. Les résultats sont publiés dans Médecine des communications.
Étant donné que le Vorinostat a déjà été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter une maladie du sang, la startup de startup Wyss Biosciences a été en mesure de réutiliser rapidement ce médicament en tant que thérapie pour le syndrome de RETT. L'actif de pipeline de plomb de Biosciences de DeNravel, RVL-001, est une formulation propriétaire de Vorinostat, qui a récemment reçu une désignation de médicaments orphelins de la FDA. Unravel lancera un essai clinique de preuve de concept pour évaluer l'efficacité et la sécurité du médicament chez 15 patientes atteintes du syndrome de Rett en Colombie plus tard cette année, et testera une « conception d'essai N-1 » pour évaluer différents traitements de vorinostat chez les patients individuels, ce qui est plus approprié à la complexité de la maladie et aux communautés de maladies rares en général.
L'identification et le développement ultérieur du Vorinostat comme le premier traitement curatif potentiellement pour le syndrome de Rett n'auraient pas été possible sans notre approche de calcul unique en AI à la découverte de médicaments, et sa combinaison avec un modèle de maladie innovant qui imite largement les caractéristiques du syndrome RETT. Cette nouvelle approche agnostique cible pour la découverte de médicaments s'est avérée extrêmement rapide et efficace et, avec nos capacités de traduction technologique uniques, crée un modèle pour nous pour nous attaquer à d'autres maladies avec un besoin non satisfait qui posent des défis similaires. «
Donald Ingber, MD, Ph.D., auteur principal et directeur fondateur de WYSS
Ingber est également le Judah Folkman Professeur de biologie vasculaire à la Harvard Medical School et à l'hôpital pour enfants de Boston, et le Hansjörg Wyss Professeur d'ingénierie d'inspiration biologique à la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.
Un nouveau paradigme pour la découverte de médicaments
La clé de la découverte du Vorinostat en tant que thérapie potentielle du syndrome de RetT a été le pipeline Nemocad computationnel de l'Institut WYSS qui a permis à l'équipe de prédire les candidats médicamenteux non basés sur une molécule cible spécifique de la maladie – comme la plupart des approches de découverte de médicaments traditionnelles, mais sur des changements qui se produisent dans l'ensemble du réseau de gènes sur plusieurs systèmes d'organes dans le syndrome de RetT. Richard Novak, Ph.D., puis scientifique du personnel de l'équipe d'Ingber au Wyss Institute et maintenant PDG d'Uravel et d'autres membres de l'équipe ont initialement développé Nemocad dans le cadre du projet Darpa Thor dirigé par Wyss que d'autres. Ce projet financé par la DARPA a mené la voie à d'autres démonstrations réussies de la découverte de médicaments par l'Institut WYSS à travers divers défis médicaux, de la neuropsychiatrie à l'hibernation artificielle.
Comme point de départ pour développer un traitement pour le spectre clinique complet des symptômes ressentis par les patients atteints de la maladie Rett, l'équipe a créé un modèle petit animal composé de têtards de la grenouille Xenopus Laevisdans lequel ils ont utilisé la technologie du génome CRISPR pour générer diverses mutations inactivant le gène MECP2 pour refléter la population de patients diversifiée. Les têtards d'ingénierie ont récapitulé une gamme de caractéristiques critiques du syndrome de Rett, y compris le retard et le retard comportemental, les crises, ainsi que les anomalies intestinales, musculaires et cérébrales. Surtout, les chercheurs pourraient analyser ce nouveau modèle RETT pour les changements dans l'expression des gènes, sur plusieurs organes associés à des changements neurologiques et non neurologiques spécifiques au syndrome de RETT.
Les chercheurs ont ensuite utilisé la Nemocad pour comparer tous les changements d'expression génique qui se sont produits dans les têtards défectueux de MECP2 par rapport aux tadpoles sains pour prédire les composés médicamenteux à partir d'une base de données publique organisée par le NIH qui pourrait inverser les changements pathologiques dans les mêmes réseaux d'expression génique. Lincs, comme la base de données est appelée, contient des signatures d'expression génique induites par plus de 19 800 composés médicamenteux dans une grande variété de lignées cellulaires humaines, y compris des médicaments qui ont déjà été approuvés par la FDA pour le traitement d'autres maladies. Ce type d'analyse dépasse de loin l'analyse de l'expression des gènes traditionnelle, qui détermine les changements d'expression de gènes individuels ou de plus petits groupes de gènes isolés de tous les autres changements.
« Les patients malades exigent une découverte accélérée de nouvelles options de traitement pour leurs troubles sous-étudiés. L'informatique de la façon dont les réseaux d'expression génique entièrement changent de manière concertée nous ont permis de prédire quels médicaments sont les plus susceptibles de repousser le réseau d'expression génique spécifique à Rett à son état normal sur plusieurs organes », a déclaré le co-auteur Co-Organs, Co-shodire, qui a dirigé le CO-AUTHORS et le co-fondateur et l'intermédiaire du co-fondateur. « Nous sommes ensuite passés d'une liste de candidats prédits silicopour valider directement les meilleurs candidats in vivo Dans notre modèle de têtard en quelques semaines, démontrant un moyen efficace d'identifier les mécanismes thérapeutiques auparavant inconnus « , a ajouté Novak.
Vorinostat a obtenu le plus haut niveau de la liste et a produit les effets thérapeutiques les plus puissants dans les têtards génétiquement modifiés, qui ont montré une inversion impressionnante de leurs caractéristiques de la maladie à un niveau d'organisme entier. Des symptômes tels que des convulsions, des mouvements de natation inhabituels qui ressemblent à des comportements répétitifs chez les patients atteints du syndrome RETT, ainsi que des symptômes gastro-intestinaux et musculaires ont tous été réprimés par le médicament; et le vorinostat était beaucoup plus efficace pour supprimer ces symptômes que le trofinétide.
« Important pour sa traduction envers les patients, le Vorinostat a également systématiquement inversé plusieurs symptômes de syndrome de Rett dans un modèle de souris préclinique, même lorsqu'il a été administré après que les symptômes ont déjà été en progression, ce que le trofinétide n'a pas été en mesure de faire le déplacement de la FDA. Scientifique du personnel de Wyss qui a travaillé en étroite collaboration avec Novak et Vigneault dans l'équipe d'Ingber. « De manière passionnante, avec quelques travaux de formulation supplémentaires, le Vorinostat a produit des résultats thérapeutiques importants même en tant que traitement oral. »
Nouveau médicament, nouvelles idées
Grâce à leurs prédictions de réseau de gènes et à une analyse approfondie des processus moléculaires et cellulaires affectés dans les têtards défectueux MECP2 et après le traitement par Vorinostat, les chercheurs ont découvert ce qui pourrait être une force motrice inattendue de la maladie. MECP2 code pour une protéine qui régule l'expression de centaines de gènes. Il le fait en se liant aux régions d'ADN qui portent des groupes dits méthyle et en formant des complexes avec d'autres protéines. Une telle classe de protéines est connue sous le nom d'histone désacétylases (HDAC), qui modifient d'autres protéines en éliminant un petit groupe chimique différent connu sous le nom de groupe acétyle. L'état d'acétylation des protéines tels que les histones et d'autres protéines est mal réglementé dans le syndrome de RETT en raison de l'inactivation de MECP2.
Cependant, l'étude de l'équipe dans des organismes entiers a complètement redéfini ce point de vue. Ils ont constaté que si les histones dans les modèles du syndrome RetT étaient en effet sous-acétylées dans les cellules cérébrales, ils ont été surprenants sur d'autres tissus affectés par la maladie, comme le tractus gastro-intestinal (GI). Surtout, l'analyse de réseau de l'équipe a prédit que le Vorinostat affecte également l'acétylation de la Abuline, une protéine qui joue un rôle important dans les troubles neurodégénératifs et autres maladies. L'A-tubuline assemble diverses structures cytosquelettiques dans des cellules qui contribuent de manière critique à leurs fonctions, telles que les cils de surface qui aident à déplacer le mucus dans le poumon et le tractus gastro-intestinal.
« Dans nos modèles, la A-tubuline dans les cils a également été hypo-acétylée dans les tissus cérébraux mais hyper-acétylée dans les autres tissus tels que le tractus gastro-intestinal, qui était en corrélation avec des signes d'anomalies fonctionnelles, y compris l'inflammation », a déclaré Lin. « Le vorinostat a pu inverser ce modèle d'acétylation a-tubuline dérégulé dans les deux directions, ce qui nous dit qu'il doit avoir des cibles au-delà de la famille HDAC pour laquelle il est connu, et que le syndrome de Rett, sur plusieurs organes, est causé par des mécanismes qui devraient être explorés. »
Michael, Ph.D., un autre auteur de la nouvelle étude, a été fondée par Novak et Vigneault, avec Michael Levin, Ph.D., un autre auteur de la nouvelle étude, s'appuie sur Vorinostat et la découverte par l'équipe d'un nouveau mécanisme thérapeutique. « Nous sommes extrêmement ravis d'atteindre les étapes cliniques après ce parcours rapide de découverte et de développement et espérons pouvoir avoir un impact sur la vie des patients atteints du syndrome de Rett d'une manière sans précédent », a déclaré Novak.
L'étude a également été rédigée par Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Umur et Jerrold Turner.
