Une nouvelle étude publiée dans la revue La nature en mars 2020 rapporte la découverte d'une nouvelle approche de l'immunothérapie du cancer, qui pourrait être utile dans beaucoup plus de cancers qu'à l'heure actuelle.
Sommaire
L'arrière-plan
Les cellules immunitaires détectent et éliminent les cellules et particules anormales. Les cancers se caractérisent par une résistance aux attaques immunitaires médiée par une variété de tactiques. Cela inclut des changements génétiques qui les rendent invisibles aux cellules patrouillant du système immunitaire, exprimant des protéines à la surface des cellules qui désactivent le ciblage immunitaire et régulent les cellules normales autour de la tumeur afin qu'elles protègent la tumeur de l'activité immunitaire.
L'immunothérapie est conçue pour contourner ces obstacles. Par exemple, les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire stimulent le système immunitaire en bloquant les points de contrôle immunitaires qui régulent les réponses immunitaires et empêchent l'hyperactivation du système immunitaire.
Une autre approche est la thérapie par transfert de cellules T ou l'immunothérapie adoptive et la thérapie cellulaire adoptive. Cette stratégie améliore la capacité des cellules T à attaquer et à tuer les cellules cancéreuses. Ces cellules sont des cellules immunitaires sélectionnées pour leur haut niveau d'activité contre le cancer, parfois altérées, cultivées en culture et réinjectées dans le corps par voie intraveineuse.
D'autres stratégies incluent des anticorps monoclonaux, conçus pour se fixer à des cibles spécifiques sur les cellules cancéreuses, afin de les marquer pour la destruction par les cellules immunitaires; des vaccins thérapeutiques pour renforcer la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses et les détruire, qui sont différents des vaccins préventifs; et des immunomodulateurs qui rendent à nouveau le système immunitaire plus actif contre le cancer.
Les immunothérapies ne sont pas efficaces ni même approuvées contre tous les types de cancer. Ils peuvent également provoquer des effets secondaires, en particulier le type appelé thérapie CAR-T, qui peuvent parfois être assez graves.
La présente étude portait sur l'utilisation de molécules qui réactivent le gène appelé gasdermine E.
À gauche, les cellules cancéreuses d'une tumeur immunologiquement «froide», dans laquelle la gasdermine E a été supprimée, subissent une mort lente et sans incident. Leur membrane externe reste intacte et ils rétrécissent tranquillement. Les cellules cancéreuses de droite ont vu la gasdermine E réintroduite: elles explosent, formant des ballons géants à membrane et libèrent des molécules qui déclenchent l'inflammation et la réponse immunitaire protectrice. Crédit d'image: Zhibin Zhang / Lieberman Lab, Boston Children's Hospital
Gasdermin E
La gasdermine E fait partie de la réponse immunitaire d'origine humaine, mais elle est généralement inhibée dans plusieurs types de cancer. Décrivant cela, la chercheuse Judy Lieberman dit: « La gasdermine E est un gène suppresseur de tumeur très puissant, mais dans la plupart des tissus tumoraux, il n'est pas exprimé ou il est muté. »
En conséquence, la réactivation de ce gène silencieux dans les cellules tumorales est capable de déplacer la tumeur d'un état dans lequel elle est « sous le radar '' immunologique à un qui est facilement détecté et attaqué par le système immunitaire. C'est ce qu'on appelle le passage d'une tumeur immunologiquement froide à une tumeur qui est chaude ou facilement détectable et qui peut être attaquée par le système immunitaire.
Les résultats de l'étude
Les chercheurs ont mené une étude à l'aide de lignées cellulaires dérivées de tumeurs de souris, pour en savoir plus sur le fonctionnement de la gasdermine E. L'étude était basée sur le processus d'apoptose, une séquence ordonnée d'actions dans laquelle la cellule meurt tranquillement sans endommager les cellules voisines ou le corps dans son ensemble. Cela vaut également pour la plupart des cellules cancéreuses. Cependant, si la gasdermine E est active, la cellule mourante contourne la voie apoptotique pour mourir dans une flambée de membranes rompues, des fuites de composants intracellulaires et une inflammation intense. Ce processus de mort hautement «public» est appelé pyroptose.
La bonne chose à propos de la pyroptose est qu'elle sonne une alarme retentissante dans tout le corps qui avertit les cellules T tueuses du fait qu'un envahisseur hautement toxique est en liberté et doit être supprimé immédiatement. Cette réponse immunitaire est ce qui attirera ces cellules commando vers le site de la mort cellulaire, où elles entreront en action pour tuer les cellules tumorales restantes également en fonction de leur différence immunologique avec les cellules normales.
La présente étude s'est concentrée sur la démonstration de cette réponse à la réactivation de la gasdermine E. Les chercheurs tentent maintenant d'identifier des médicaments thérapeutiques qui peuvent activer ce gène et ainsi rallier les cellules immunitaires tueuses au site tumoral.
Les implications
Si l'inflammation se produit autour d'une tumeur, elle attire de nombreux types de cellules immunitaires anti-tumorales, ce qui rend la tumeur reconnaissable par le système immunitaire comme une menace et non comme un ami. Cela peut déclencher une réponse immunitaire adéquate, ce qui pourrait entraîner l'activation des propres réponses de l'hôte contre les cellules tumorales. La différence entre la stratégie actuellement proposée et d'autres approches précédemment utilisées est l'utilisation d'une voie inflammatoire commune, qui conduit à un spectre beaucoup plus large d'activité immunitaire anti-tumorale. Cela peut être comparé à une attaque sur tout un front plutôt qu'à une seule ligne d'attaque.
Lieberman dit: «Ce que nous suggérons, c'est que si nous pouvons activer le signal de danger, qui est l'inflammation, nous pouvons activer les lymphocytes plus complètement qu'avec d'autres approches d'immunothérapie, et avoir une immunité qui est potentiellement beaucoup plus large. Combiner l'activation de l'inflammation dans la tumeur avec des inhibiteurs de point de contrôle approuvés pourrait mieux fonctionner que l'une ou l'autre stratégie. «
Référence de la revue:
Zhang, Z., Zhang, Y., Xia, S. et al. La gasdermine E supprime la croissance tumorale en activant l'immunité anti-tumorale. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9
