Dans une étude récente publiée sur le bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont déterminé les structures cryogéniques au microscope électronique (cryo-EM) des complexes sécrétoires d’immunoglobuline A (sIgA) -M4 et sigA-CD89.
Étude: Les structures des IgA sécrétoires en complexe avec Streptococcus pyogenes M4 et le CD89 humain fournissent des informations sur les interactions muqueuses hôte-pathogène. Crédit d’image : Studio de Corona Borealis/Shutterstock.com
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
Sommaire
Arrière-plan
L’Ig A est un anticorps présent sous forme monomère (m) et sécrétoire (S) dans les sécrétions sériques et muqueuses des mammifères, respectivement. Les formes m et S d’IgA contiennent des régions fragmentées de liaison à l’antigène (Fab) et Fc.
Notamment, les sIgA constituent la première ligne de défense contre les agents pathogènes présents dans l’épithélium muqueux de l’hôte ; cependant, les interactions sIgA avec CD89, un FcαRI humain et M4 restent mal comprises. Il existe également des données limitées sur les fonctions effectrices des IgA et l’interaction hôte-pathogène.
Les protéines M telles que M4 et M22 sont des facteurs de virulence du streptocoque du groupe A (GAS) qui se lient aux IgA. Ces protéines adoptent une structure en spirale qui dépasse de la cellule bactérienne pour se lier à la matrice extracellulaire (ECM) et aux protéines sériques et moduler la réponse immunitaire de l’hôte.
Des études antérieures ont montré que les souches M4 et M22 de GAS utilisent un résidu long de 29 acides aminés pour lier l’IgA ; cependant, la manière dont ces protéines interagissent avec les ligands de l’hôte reste inconnue. Même si la plupart des études publiées se sont concentrées sur les mIgA, une étude a révélé une interface chevauchante entre M4 et CD89, ce qui soulève la possibilité que M4 interfère avec les fonctions effectrices des IgA.
Environ 12 % des porteurs asymptomatiques du SGA sont des enfants en bonne santé, chez lesquels les sites muqueux servent de réservoir à des agents pathogènes, notamment S. pyogènes. Bien que certaines infections à SGA soient bénignes, comme l’amygdalite, d’autres mettent la vie en danger et peuvent entraîner une septicémie. Chaque année, environ 1,78 million de nouvelles infections invasives liées au SGA surviennent et entraînent plus de 160 000 décès, ce qui fait de la bactérie streptococcique l’une des dix principales causes de mortalité dans le monde.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs déterminent la structure cryo-EM sIgA-M4 à une résolution moyenne de 3,1 Å. Cela a permis aux chercheurs d’affiner les positions des atomes des chaînes principales et latérales pour la plupart des résidus d’acides aminés de ce complexe. La stœchiométrie inattendue du complexe sIgA-CD89 à une résolution de 3,2 Å a également été examinée.
Alphafold2-multimer a été utilisé pour modéliser le M4 complet et aligner cette protéine sur la structure M4-sIgA afin de créer des représentations schématiques du complexe sur la surface d’une bactérie. Des analyses de liaison par analyse mutationnelle et par résonance plasmonique de surface (SPR) ont également été utilisées pour étudier la contribution de chaque résidu M4 à la liaison des sIgA.
Résultats de l’étude
CD89 et M4 ont engagé la sIgA via cinq résidus d’acides aminés communs et ont présenté une stœchiométrie de liaison distincte. Ces observations suggèrent que même si ce « point chaud » était conservé sur les s et les mIgA, son accessibilité aux différents récepteurs de l’hôte et protéines microbiennes était variable.
1:1 M4 à application stérique : la stœchiométrie des sIgA a démontré que les sIgA ont adopté une structure asymétrique ; par conséquent, M4 lié FcUN B positions sur sIgA différemment de FcCD. M4 associé à la surface avait deux orientations, l’une liée à un côté de SIgA (FcUN B) où il retenait tous les sIgA dans une orientation similaire et loin de la surface de la bactérie, alors que le FcCDLe site de liaison -FcαR est resté ouvert. En conséquence, la région de liaison aux IgA sur le modèle prédit présentait un écart quadratique moyen (RMSD) de 0,640 lorsqu’elle était alignée sur la structure sIgA-M4.
MIgA et sIgA ont lié deux copies de CD89 in vitro; cependant, l’orientation et l’espacement du CD89 lié différaient dans les structures cryo-EM CD89-mIgA et CD89-sIgA. Des études antérieures ont modélisé que deux copies de CD89 dans sIgA étaient espacées de 99 Å ; cependant, les chercheurs de la présente étude ont observé que cette distance était de 108Å, indiquant ainsi la nécessité d’études supplémentaires pour évaluer la fonction CD89 de l’hôte.
Chaque sIgA peut comprendre des sites de liaison CD89 uniques avec une accessibilité et des orientations différentes par rapport aux antigènes liés, ce qui peut influencer le regroupement de CD89 et avoir un impact sur les fonctions effectrices des IgA. Cela peut expliquer pourquoi différentes IgA à différents endroits provoquent des résultats variables lors de la rencontre de CD89 ou d’autres FcαR et que des facteurs supplémentaires tels que CD11b/CD18 pourraient être impliqués dans la signalisation sIgA-CD89.
Conclusions
L’étude actuelle a soulevé la possibilité que le sIgA ait façonné l’évolution du GAS, fournissant des pressions sélectives différentes de celles du mIgA. Néanmoins, des études supplémentaires sont nécessaires pour étudier les interactions GAS-sIgA dans la muqueuse, où M4/M22 pourrait bloquer les fonctions effectrices du FcαR de l’hôte afin de conférer un avantage de survie à la bactérie.
Le concept selon lequel les fonctions effectrices des sIgA de l’hôte jouent un rôle crucial dans la réponse antimicrobienne et fournissent une pression sélective s’étend au-delà du GAS. Par conséquent, S. pyogènes, S. aureuset S. pneumoniae, trois espèces bactériennes pathogènes distinctes, se lient à des protéines de liaison spécifiques aux sIgA exprimées. Chacune de ces bactéries utilise le nasopharynx comme principal réservoir humain, où les rencontres avec les sIgA ont le potentiel de moduler la virulence et la réponse de l’hôte.
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
