News-Medical parle au Dr Jaswinder Singh de ses recherches sur les raisons pour lesquelles certains groupes sont plus sensibles aux infections et aux cas graves de COVID-19, et pourquoi seuls certains animaux sont vulnérables à l’infection.
Sommaire
Qu’est-ce qui vous a amené à commencer cette recherche sur le COVID-19?
Il est largement connu et reconnu que le COVID-19: i) attaque certains mammifères mais pas d’autres; et, ii) l’attaque est plus grave chez les personnes âgées et malades que chez les jeunes et en bonne santé.
Jusqu’à présent, aucune explication sous-jacente n’est connue pour ces disparités dans l’infectivité du SRAS-CoV2 et dans la gravité de la maladie qu’il provoque, le COVID-19. Nous avons cherché une explication de ces disparités.
Homme âgé au masque facial. Crédit d’image: Yuganov Konstantin / Shutterstock.com
Quels groupes sont les plus vulnérables au COVID-19?
Le COVID-19 frappe les personnes âgées et les personnes atteintes de maladies sous-jacentes plus sévèrement que les autres.
Comment avez-vous utilisé différents animaux dans vos recherches?
Nous avons réuni une équipe multidisciplinaire de scientifiques qui comprend les professeurs Jaswinder Singh, Rajinder Dhindsa (Université McGill), Baljit Singh (Université de Calgary) et Vikram Misra (Université de la Saskatchewan) pour explorer l’infectivité du SRAS-CoV2.
Nous avons récupéré les séquences d’acides aminés des protéines de pointe de 20 coronavirus différents qui utilisent tous le même récepteur hôte et provoquent des maladies dans divers organismes.
Nous avons également aligné les séquences d’acides aminés des récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de 16 espèces hôtes de coronavirus vertébrés, notamment les humains, les chiens, les chats, les chevaux, les furets, les porcs et les bovins.
Comment le COVID-19 infecte-t-il les cellules?
Pour initier l’infection, deux protéines de pointe du coronavirus se lient au dimère ancré dans la membrane du récepteur ACE2 de la cellule hôte.
Plus spécifiquement, le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe se lie au domaine peptidase du récepteur ACE2 ancré à la membrane de la cellule hôte.
Une fois à l’intérieur d’une cellule hôte, le virus détourne la machinerie métabolique de la cellule pour faire de nombreuses copies de lui-même, se libère de la cellule et se propage pour infecter d’autres cellules.
Représentation en ruban du complexe du domaine de liaison au récepteur (RBD) de la glycoprotéine de pointe de surface (protéine S) du SARS-CoV2 lié au domaine extracellulaire du récepteur ACE2 humain. Crédit d’image: Jaswinder Singh
Qu’avez-vous découvert sur les raisons pour lesquelles certains animaux sont vulnérables à l’infection au COVID-19 et d’autres pas?
Nous savons que le virus peut infecter les humains, les chats, les chiens et les furets, mais pas les vaches et les porcs. En analysant les protéines et leurs éléments constitutifs en acides aminés, nous avons constaté que les animaux sensibles au virus ont quelques points communs.
Les mammifères comme les humains, les chats et les chiens ont deux acides aminés cystéine qui forment une liaison disulfure spéciale entre eux maintenus ensemble par un environnement cellulaire oxydant. Cette liaison disulfure stabilise une ancre sur laquelle le virus peut s’accrocher.
Dans le cas des animaux résistants au virus, comme les porcs et les vaches, l’un de ces deux acides aminés cystéine est absent et la liaison disulfure ne peut pas être formée. En conséquence, le virus ne peut pas s’ancrer sur la cellule.
Selon votre recherche, qu’est-ce qui explique que les personnes âgées et celles souffrant de problèmes de santé sous-jacents soient plus vulnérables à l’infection avec une gravité accrue du COVID-19?
L’environnement cellulaire devient de plus en plus oxydant avec le vieillissement, la maladie et le stress, ce qui favorise la formation de liaisons disulfure par les deux cystéines susmentionnées. L’infectivité et la gravité du COVID-19 sont affectées par la présence de ces deux cystéines et par le fait qu’elles soient à l’état réduit (état sulfhydryle) ou oxydé (état disulfure), notre hypothèse peut être appelée «l’hypothèse redox».
Notre analyse suggère qu’une plus grande oxydation cellulaire chez les personnes âgées ou celles souffrant de problèmes de santé sous-jacents pourrait les prédisposer à une infection, une réplication et une maladie plus vigoureuses.
Comment cette recherche pourrait-elle conduire à de nouveaux traitements et thérapies?
Empêcher l’ancrage de se former pourrait être la clé du déblocage de nouveaux traitements pour COVID-19. Le rôle potentiel des changements redox dans l’environnement cellulaire dans l’infection virale et la gravité résultante de la maladie COVID-19 est tout à fait unique.
Une stratégie pourrait être de perturber l’environnement oxydant qui maintient les liaisons disulfure intactes. Les suppléments antioxydants pourraient atténuer ces conditions cellulaires et ainsi diminuer la gravité du COVID-19 en interférant avec l’entrée et la prolifération du virus dans les cellules hôtes après l’établissement de l’infection.
L’amélioration de l’expression de la thiorédoxine réductase peut être une cible thérapeutique prometteuse pour le développement de stratégies de traitement nouvelles et efficaces, comme noté pour d’autres maladies.
Proposition d’un modèle redox dépendant du Trx pour l’interaction du SARS-CoV2. Crédit d’image: Jaswinder Singh
Comment vos théories devront-elles être testées avant de pouvoir tirer des conclusions?
L’interaction des versions normales et mutées du SARS-CoV2 avec des lignées cellulaires humaines a pu être observée dans différents environnements redox. De plus, il a été récemment démontré que certaines autres protéines à proximité du récepteur animal ACE2 facilitent l’entrée du virus dans la cellule hôte.
Nous étudions ces protéines pour voir si elles se comportent selon notre hypothèse redox. La technologie CRISPR pourrait être utilisée pour éditer des séquences de protéines afin de tester notre théorie.
Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche?
Nous étudions également d’autres protéines qui pourraient faciliter l’entrée et la réplication du virus.
Nous visions à appliquer les technologies basées sur CRISPR pour cibler et modifier les protéines de pointe et les récepteurs des animaux modèles appropriés afin d’élucider les mécanismes sous-jacents.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations?
À propos du Dr Jaswinder Singh
Le Dr Jaswinder Singh est actuellement professeur agrégé au Département des sciences végétales, Université McGill, Canada. Après avoir terminé son doctorat. du CSIRO, Canberra Australie, il a fait ses études postdoctorales à l’Université de Californie, Berkeley. Ses recherches portent sur la génomique et les approches biotechnologiques. Ses découvertes ont montré pour la première fois l’inversion du silençage épigénétique.
Actuellement, son équipe travaille sur les protéines riches en cystéine et leur rôle dans la régulation redox des facteurs de transcription et l’interaction protéine-glucide. Il est le directeur du programme multi-institutionnel CRSNG-CREATE sur la «Modification du génome pour la sécurité alimentaire et la durabilité environnementale». Il a publié plus de 50 articles de recherche et livré plus de 60 conférences invitées dans des instituts universitaires renommés et des réunions internationales.
À ce jour, il a formé plus de 50 chercheurs, dont des étudiants de premier cycle, des techniciens, des étudiants diplômés et des boursiers postdoctoraux. Il a occupé divers postes de direction dans différentes sociétés scientifiques, notamment en tant que président de la Société canadienne d’agronomie (2018-19), membre de l’Association canadienne de biotechnologie végétale (2013-14), membre des Affaires internationales (2012 -15) et les comités d’attribution des membres correspondants Enid MacRobbie (2020-2023) de l’American Society of Plant Biologists.
Il est également un chercheur reconnu, recevant des distinctions telles que le prestigieux prix CD Nelson en 2018 pour sa contribution exceptionnelle à la biologie végétale.
