Comprendre comment les cellules du muscle cardiaque cessent de se diviser et acquièrent les caractéristiques nécessaires au maintien d’une fonction cardiaque tout au long de la vie reste l’un des plus grands défis de la biologie cardiovasculaire. Tirant parti de la technologie des cellules souches pluripotentes induites par l’homme (iPS), une équipe dirigée par le professeur agrégé Yoshinori Yoshida (Département d’application clinique, CiRA, Université de Kyoto) et le professeur agrégé Antonio Lucena-Cacace (WPI-PRIMe, Université d’Osaka) a identifié PRDM16 comme un régulateur important régissant l’équilibre entre la prolifération et la maturation dans les cardiomyocytes humains dérivés d’iPSC.
L’étude révèle que PRDM16 agit comme un « rhéostat » développemental : de faibles niveaux permettent aux cardiomyocytes de conserver leur compétence proliférative, tandis que des niveaux plus élevés facilitent l’acquisition de caractéristiques structurelles, métaboliques et fonctionnelles associées à des cellules cardiaques plus matures. Les résultats fournissent un cadre pour améliorer les stratégies de régénération et générer des tissus cardiaques de meilleure qualité pour la modélisation des maladies et la découverte de médicaments.
Une régénération cardiaque réussie nécessite de surmonter un dilemme biologique fondamental. Au cours du développement embryonnaire, les cardiomyocytes prolifèrent abondamment pour construire le cœur. Cependant, peu de temps après la naissance, ces cellules se retirent progressivement du cycle cellulaire et adoptent des fonctions spécialisées qui soutiennent la contraction tout au long de la vie. Bien que ce processus de maturation soit essentiel à la performance cardiaque, il limite considérablement la capacité de régénération du cœur humain adulte suite à une blessure.
De même, les cardiomyocytes générés à partir de cellules iPS restent relativement immatures, ce qui limite leur utilité pour les applications translationnelles. Comprendre les signaux moléculaires coordonnant la transition de la prolifération à la maturation est donc devenu un objectif majeur en médecine régénérative.
À l’aide de systèmes rapporteurs fluorescents du cycle cellulaire, d’analyses transcriptomiques, de tissus cardiaques modifiés et d’approches de gain et de perte de fonction, l’équipe a démontré que PRDM16 occupe une position centrale dans cette transition développementale.
« Lorsque nous avons réduit les niveaux de PRDM16, les cardiomyocytes ont retrouvé des aspects de compétence proliférative qui sont normalement perdus au cours de la maturation », explique Kanae Tani, chercheur et premier auteur de l’étude. « Dans le même temps, ces cellules ont eu du mal à acquérir des caractéristiques semblables à celles des adultes, ce qui suggère que PRDM16 est impliqué dans la coordination du compromis entre croissance et spécialisation. »
En effet, les cardiomyocytes déficients en PRDM16 présentaient une expression élevée de régulateurs de prolifération, notamment CDK1 et phospho-AKT, une activité accrue du cycle cellulaire et une acquisition altérée de l’organisation sarcomérique mature et de la fonction mitochondriale. Les tissus cardiaques modifiés générés à partir de ces cellules présentaient également une performance contractile diminuée.
À l’inverse, une surexpression modérée de PRDM16 a supprimé la prolifération tout en favorisant les caractéristiques de la maturation des cardiomyocytes, notamment l’hypertrophie cellulaire, l’expression accrue de protéines cardiaques adultes telles que TNNI3, l’amélioration du métabolisme oxydatif et la réduction de la fréquence des battements spontanés.
« Nos résultats suggèrent que PRDM16 fonctionne comme un point de contrôle moléculaire guidant les cardiomyocytes vers la compétence fonctionnelle », explique Yoshinori Yoshida, qui a supervisé l’étude. « Comprendre comment cet équilibre est atteint pourrait à terme nous permettre de générer des tissus cardiaques à la fois physiologiquement pertinents et cliniquement utiles. »
L’étude soulève également la possibilité que la manipulation temporelle de PRDM16 puisse un jour contribuer aux stratégies régénératrices.
« L’un des objectifs de longue date de la biologie cardiaque a été de récupérer le potentiel prolifératif sans compromettre définitivement la maturation », note Antonio Lucena-Cacace, co-auteur correspondant de l’étude. « PRDM16 semble occuper une position intéressante dans ce continuum. Alors que les cardiomyocytes matures nécessitent une activité PRDM16 suffisante pour acquérir des fonctions spécialisées, la modulation transitoire de cette voie peut offrir des opportunités pour améliorer les réponses régénératives ou améliorer la qualité des modèles cardiaques dérivés de cellules souches. »
Les chercheurs soulignent que d’autres études seront nécessaires pour identifier les cibles génomiques directes du PRDM16 et déterminer comment son activité régulatrice change tout au long du développement cardiaque. Néanmoins, les présents résultats établissent PRDM16 comme un déterminant auparavant sous-estimé de la biologie des cardiomyocytes humains.
Publié dans Rapports sur les cellules souchesces travaux placent PRDM16 parmi un nombre croissant de régulateurs du développement explorés pour optimiser les systèmes cardiaques dérivés de cellules iPS. En clarifiant comment les cardiomyocytes humains transitent entre la prolifération et la maturation, l’étude fait progresser les efforts visant à concevoir des modèles plus fidèles du cœur humain et à développer de futures thérapies régénératives.
