Une équipe de recherche du MUSC Hollings Cancer Center a créé ce que les membres de l’équipe pensent être parmi les premières petites molécules conçues pour stimuler les cellules immunitaires pour combattre le cancer. Plus important encore, ces composés inhibent une enzyme spécifique qui n’a pas été ciblée avec de petites molécules pour le traitement du cancer.
Les petites molécules sont, littéralement, petites. Ils sont des centaines de fois plus petits que les anticorps monoclonaux actuellement utilisés en thérapie, et ils sont aussi structurellement beaucoup plus simples. En raison de leur faible masse moléculaire, ils sont beaucoup plus susceptibles de pénétrer dans les cellules. L’aspirine, par exemple, est un médicament à petite molécule.
L’équipe du laboratoire du chercheur Hollings Patrick Woster, Ph.D., décrit ses découvertes dans un article publié dans RSC Sciences Chimiques. La boursière postdoctorale Catherine Mills, Ph.D., a déclaré qu’elle souhaitait rechercher de nouvelles thérapies potentielles pour le neuroblastome, une tumeur pédiatrique grave et souvent mortelle. Le projet de recherche qui en a résulté a fait l’objet de sa thèse de doctorat. Mills a expliqué que la petite molécule créée par l’équipe a le potentiel d’être un jour une thérapie adjuvante, une thérapie qui renforce les effets d’un autre traitement, pour d’autres cancers en plus du neuroblastome.
« Le blocage de PD1 a été un succès massif dans la mesure où les patients qui répondent répondent généralement bien », a-t-elle déclaré. « Mais le problème est qu’un si petit sous-ensemble de patients répond. Avec un agent adjuvant à petite molécule, il se peut que nous puissions améliorer le nombre de patients qui répondent au traitement. »
On espère également que cette nouvelle petite molécule pourrait aider à réduire la résistance qui peut se développer aux anticorps monoclonaux, ce qui les rend finalement inefficaces. Les patients atteints de neuroblastomes à haut risque sont particulièrement susceptibles de constater que leur cancer devient résistant aux médicaments existants.
On s’intéresse de plus en plus au développement de petites molécules pour les traitements anticancéreux basés sur le système immunitaire. Les thérapies ciblées sont souvent de petites molécules, mais il n’existe pas de petites molécules approuvées pour une utilisation en immunothérapie. Au cours de la dernière année, d’autres chercheurs ont mis au point de petites molécules conçues pour inhiber les protéines qui empêchent le système immunitaire d’attaquer les cellules cancéreuses. La petite molécule développée par l’équipe Hollings inhibe l’activité enzymatique du CD38, une protéine immunomodulatrice présente sur les cellules immunitaires tueuses naturelles (NK) ainsi que sur d’autres types de cellules immunitaires.
Les scientifiques ont déjà créé des anticorps monoclonaux qui se lient au CD38, qui est particulièrement élevé dans les cancers comme le myélome multiple. Ces anticorps monoclonaux se lient aux cellules cancéreuses avec des niveaux élevés de CD38, ce qui provoque leur destruction par le système immunitaire du patient. Mais CD38 a une double fonction, a expliqué Woster, et son équipe cible la deuxième fonction, qui est de fabriquer de l’adénosine. L’adénosine à des niveaux élevés atténue la réponse immunitaire du corps.
L’équipe a examiné une bibliothèque de composés accessible au public pour rechercher de petites molécules susceptibles de cibler l’activité enzymatique de CD38. Après avoir identifié un candidat, l’équipe a ensuite examiné ses caractéristiques structurelles et les a affinées pour créer un nouveau composé qui cible CD38 et stimule la prolifération des cellules NK.
« Dans l’article, nous montrons que nous pouvons stimuler la multiplication des cellules tueuses naturelles et ainsi attaquer et tuer plus efficacement le neuroblastome », a déclaré Woster.
Mills a comparé l’action du composé à un montage d’entraînement dans le film « Rocky ».
« Vous prenez les cellules immunitaires, et elles sont dans un état où elles ne font que traîner, ne faisant vraiment rien », a-t-elle déclaré. « Et vous leur donnez essentiellement un entraîneur personnel. À la fin de cette transformation, vous devriez avoir des cellules immunitaires gonflées. Ils devraient être prêts à partir et à vraiment donner un coup de poing en termes d’activité anticancéreuse. »
Woster a déclaré que travailler dans un centre de cancérologie désigné par le NCI comme Hollings a fait une différence dans son travail car il existe une culture de collaboration.
« J’ai été très heureux de voir à quel point les gens de Hollings collaborent. Au Centre de cancérologie, il y a d’autres scientifiques et cliniciens qui ont des intérêts de recherche similaires. Ils exécutent des techniques dans leurs laboratoires que nous pouvons utiliser. Nous avons également un excellent système de recherche ma décision de déménager au MUSC m’a permis d’élargir considérablement notre programme de recherche sur le cancer », a-t-il déclaré.
Pourtant, il a averti qu’il y avait beaucoup de travail à faire.
« Les gens doivent vraiment comprendre que vous n’obtenez pas un retour instantané de la découverte de médicaments. Nous sommes à peu près aussi loin des patients que possible et nous sommes toujours dans le processus, mais nous espérons que ces premières étapes aboutiront à un nouveau thérapie pour le neuroblastome et d’autres cancers », a-t-il déclaré.
L’équipe a l’intention d’apporter d’autres améliorations au composé pour le rendre plus efficace et plus facile à fabriquer et pour s’assurer qu’il agit de manière cohérente. Ils continueront également à rechercher d’autres composés à action similaire, y compris des composés de la South Carolina Compound Collection au MUSC, pour trouver des candidats pour cibler le CD38.
« C’est un long chemin et il y a beaucoup d’autres personnes qui doivent être impliquées », a déclaré Woster. « C’est donc un travail précoce très prometteur, mais il est très tôt. »
