Dans cette interview, le Dr Susanne Back explique le rôle croissant des oligonucléotides antisens (ASO) dans la découverte de médicaments neurosciences. Elle discute de leurs avantages, de leurs défis dans l'administration, de la modélisation in vivo et des méthodes d'évaluation de la biodisponibilité dans les troubles du SNC comme la SLA.
Sommaire
Pourriez-vous s'il vous plaît vous présenter?
Je suis Susanne Back, directrice associée de la pharmacologie associée du système nerveux central (CNS) à Charles River Labs. J'ai obtenu mon doctorat en pharmacologie de l'Université d'Helsinki en Finlande et j'ai passé lors des 15 dernières années à développer et à travailler avec des modèles précliniques pour les maladies neurologiques telles que la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans mon rôle actuel, je dirige et supervise les études pré-cliques pour nos clients, en employant in vivo Modèles pour aider les programmes de développement de médicaments dans les neurosciences, les maladies rares, les troubles cardiovasculaires et l'oncologie.
Pouvez-vous nous dire un peu ce que sont ASOS et pourquoi ils sont une modalité tendance dans les troubles des neurosciences comme la SLA?
Les ASO, ou oligonucléotides antisens, sont des séquences synthétiques courtes d'ADN simple brin qui modifient l'expression de l'ARN ou l'épissage dans le processus de traduction, où le code génétique (ADN) est utilisé pour produire des protéines. Les ASO peuvent réduire, restaurer ou modifier l'expression d'une protéine. Souvent, les ASO sont décrits comme une thérapie génique car ils modifient la traduction, mais les processus impliqués dans leur découverte de médicaments et leur manfacture sont plus similaires au développement de médicaments à petites molécules que les thérapies géniques à base de vecteurs viraux.
Il y a plusieurs raisons pour lesquelles il y a un intérêt croissant pour l'ASOS pour traiter les troubles du SNC. Tout d'abord, il existe déjà des exemples d'ASOS qui ont été approuvés par la FDA pour le traitement des maladies rares, montrant qu'elles sont sûres et efficaces. De plus, leur nature synthétique «conçue» signifie qu'ils peuvent être ciblés sur un transcrit ARN spécifique lié aux gènes pathogènes. Cela les rend particulièrement attrayants dans les maladies où il existe un lien génétique fort, comme la SLA, la maladie de Huntington et un large éventail de maladies rares et ultra-rare.
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Quelles devraient être des considérations lors du déplacement de votre programme ASO dans un in vivo Environnement dans la phase de découverte?
Lors de la transition d'un programme ASO dans un in vivo L'environnement, en particulier pour les thérapies du SNC comme la SLA, la première chose à considérer est la quantité de preuves soutenant l'implication d'une cible dans la maladie.
Des preuves solides de la SLA proviennent souvent de formes familiales de la maladie, où des mutations génétiques spécifiques – par exemple dans les gènes SOD1, C9ORF72, FUS ou TDP-43 – sont directement liés à la maladie. Ces idées génétiques aident à guider notre choix de modèles précliniques et de lectures dans la phase de pharmacologie.
Il est également crucial de hiérarchiser les études qui feront avancer le programme de découverte de médicaments aussi efficacement que possible. La SLA est une maladie où le temps est de l'essence, nous devons donc nous concentrer sur des études qui nous aident à éviter les retards inutiles.
Pour les programmes ASO, les lectures pharmacodynamiques – que l'ASO entraîne une dégradation, une modulation d'épissage ou d'autres effets cibles – sont la clé. Cependant, la façon dont nous mettons en œuvre ces lectures peut différer selon les programmes, et les évaluations précoces de la sécurité, comme la bio-distribution et les effets immunostimulants, peuvent aider à rationaliser le processus,
Y a-t-il des limites aux modèles animaux?
Oui, il y a certainement des limites. Bien que les modèles animaux soient essentiels pour comprendre les mécanismes de la maladie et tester les approches thérapeutiques, elles n'imitent pas toujours complètement la condition humaine.
Pour la SLA, par exemple, même les meilleurs modèles animaux peuvent ne pas saisir toute la complexité de la maladie telle qu'elle se produit chez les patients. Les limites pourraient être translationnelles, ce qui signifie que les résultats des études animales ne prédisent pas toujours ce que nous verrons dans les essais humains. Pour cette raison, il y a un intérêt croissant pour l'homme in vitro Les modèles, par exemple, les modèles de cellules dérivés d'IPSC humains, en particulier dans certaines situations où les modèles animaux peuvent ne pas être pertinents. Le défi consiste à équilibrer ces différents modèles pour nous assurer que nous obtenons les données les plus précises et les plus prédictives à mesure que nous faisons progresser les thérapies ASO, pour réduire les taux d'échec et obtenir des thérapies qui modifient la vie aux patients plus rapidement.
Quelles considérations doivent être faites en ce qui concerne l'administration d'ASOS pour les troubles des neurosciences?
Une différence clé entre les médicaments à petites molécules et l'ASOS est que les ASO ne traversent pas librement la barrière du cerveau sanguin. Cela signifie qu'ils ne peuvent pas être donnés systémiquement, par exemple dans un format de pilule qui est pris par voie orale, ils doivent être directement administrés dans le SNC. Cliniquement, le moyen le plus courant de le faire est l'injection intrathécale, l'injection dans l'espace autour de la moelle épinière. Cette méthode est hautement traduisible, ce qui signifie que dans les études sur des modèles animaux, nous pouvons utiliser la même méthode que celle utilisée dans la clinique chez les patients.
D'autres méthodes d'administration sont également à l'étude, par exemple en conjugaison d'un ASO à un anticorps pour permettre le transport à travers la barrière du cerveau sanguin. La perturbation de la barrière du cerveau sanguin avec échographie ciblée est également utilisée pour l'administration de la thérapie génique dans la clinique, et c'est quelque chose que nous pouvons également utiliser dans les modèles animaux, dans les études de découverte de médicaments et de sécurité.
Comment évaluez-vous la distribution et la biodisponibilité de l'ASOS in vivo?
Il existe quelques méthodes établies pour cela. Pour mesurer la distribution ASO dans les tissus du SNC, nous utilisons souvent la dissection tissulaire suivie de techniques telles que la chromatographie liquide-spectrométrie-masse, l'hybridation ELISA ou qPCR, qui nous permettent de quantifier les niveaux d'ASO dans différentes régions cérébrales.
Une autre approche utile est la microdialyse, une technique de microsampling répétée utilisée dans les modèles animaux, ce qui peut permettre la mesure des concentrations d'ASO dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (CSF). Cependant, il est important de se rappeler que les ASO agissent sur des cibles intracellulaires, de sorte que la mesure des ASO non liées dans ces fluides peut ne pas être la technique la plus précise. Pour une vue plus complète, nous pouvons utiliser l'imagerie TEP avec des ASO marqués par radio pour suivre leur distribution chez les animaux vivants. L'imagerie TEP permet également une mesure répétée, de sorte que le suivi de la distribution et de la biodisponibilité au fil du temps.
Pourriez-vous commenter la demi-vie des ASO dans les tissus du CSF et du CNS chez les animaux et les patients SLA?
La demi-vie d'ASOS peut varier considérablement en fonction de leur chimie et de son épine dorsale. Par exemple, dans les études impliquant des ASOS SOD1, nous avons vu des effets de knockdown durer jusqu'à huit semaines après une seule injection intrathécale. Dans un cas différent, avec le modèle de souris C9ORF72, des effets de knockdown ont été observés jusqu'à 24 semaines après deux injections. En général, leurs effets thérapeutiques durent beaucoup plus longtemps que les petites molécules, ce qui est très bénéfique pour les patients.
À propos de Susanne Back 
La Dre Susanne Back a obtenu son doctorat en pharmacologie de l'Université d'Helsinki, où elle a étudié les maladies du SNC en utilisant des modèles de rongeurs pour évaluer les nouvelles thérapies et biomarqueurs. Elle a ensuite passé trois ans en tant que chercheur postdoctoral au National Institute on Drug Abuse, NIH, en développement de modèles de maladies chez les rongeurs et les systèmes à base de cellules. Après avoir travaillé dans la découverte de médicaments du SNC à Orion Pharma, elle a rejoint Charles River en 2021. Elle dirige maintenant une équipe spécialisée dans les modèles précliniques in vivo et la pharmacologie, soutenant les efforts de découverte de médicaments dans le SNC et les maladies rares.
À propos des laboratoires Charles River
À Charles River, nous sommes passionnés par notre rôle dans l'amélioration de la qualité de la vie des gens. Notre équipe dédiée de neurosciences précliniques CRO scientifiques veut la même chose que vous: trouver un remède pour les maladies dévastatrices du système nerveux central. De la recherche fondamentale à l'approbation réglementaire, nous avons la principale science, la gamme de services et l'approche collaborative dont vous avez besoin pour découvrir et développer de nouvelles thérapies.
Nous comprenons les défis et les complexités dans la recherche de thérapies potentielles pour les troubles neurologiques. La combinaison de nos services et de l'expertise complets de découverte de médicaments en neurosciences soutient la création de solutions personnalisables, innovantes et efficaces pour vos recherches. Notre équipe de neuroscientifiques continue d'établir les plus pertinents in vitro et in vivo Modèles et tests de maladies neurologiques aiguës et chroniques pour aider nos partenaires à identifier et tester de nouveaux composés dans ce domaine difficile.
